Патология g белка. Рецепторы, сопряженные с G-белками. Влияние на синтез циклического АМФ

Сегодня празднуется: третье обре́тение главы Пророка, Предтечи и Крестителя Господня Иоанна в середине IX века. Память сщмч. Ферапонта, епископа Кипрского (IV). Свт. Иннокентия (Борисова), архиепископа Херсонского (XIX). Новомучеников: прмч. Тавриона (Толоконцева) и прмц. Елены (Коробковой).

Именинников мы поздравляем с Днем ангела!

Братья и сестры, сегодня мы говорим о святителе Иннокентии Херсонском. Будущий владыка Херсонский и Таврический, в миру Иван Алексеевич Борисов, родился 15 декабря 1800 года в городе Ельце Орловской губернии в семье священника Успенской церкви Алексия Борисова.

Родители преосвященного Иннокентия были люди простые, доброй жизни. Отец Алексей Борисов получил домашнее образование. От низших степеней клира он дослужился до священника и старался в частых проповедях донести до прихожан слова отцов и учителей Церкви.

Мать преосвященного Иннокентия Акилина была женщина неграмотная, но умная и набожная. Крест и молитва были главным основанием всей ее жизни, всех мыслей, действий и поступков. У нее была своя домашняя аптека, состоявшая из разных трав и цветов, ладана, благословенных хлебов, елеев от чудотворных икон, богородичных просфор и подобных священных предметов, которыми она врачевала себя и своих детей. В родительском доме Иван изучил славянскую азбуку, Часослов и Псалтирь и научился письму.

В 1819 году Иван Борисов с отличием окончил курс семинарии и поступил в Киевскую духовную академию. Здесь он предался изучению наук с таким жаром, что иногда целые ночи проводил за книгой. Повинуясь внутреннему призванию, более всего занимался он составлением и обработкой проповедей.

В 1823 году 23-летний Иван Алексеевич окончил полный курс академии первым магистром и был определен в Санкт-Петербургскую духовную семинарию на должность инспектора и профессора церковной истории, но не прошло и трех месяцев, как он занял и должность ректора Санкт-Петербургского Александро-Невского духовного училища. Здесь же он принял пострижение в монашество с именем Иннокентий и был рукоположен во иеромонаха. В декабре 1824 года отец Иннокентий назначается бакалавром богословских наук в Санкт-Петербургской духовной академии, а через несколько месяцев - ее инспектором и экстраординарным профессором. В марте 1826 года он возводится в сан архимандрита.

Свои лекции отец Иннокентий обычно преподавал наизусть. Он внимательно следил за современным ему состоянием и успехами естественных наук, направляя новые знания на служение богословию.

Особую славу отца Иннокентия составляет необыкновенный проповеднический талант. Как проповедник он отличался тем, что действовал по преимуществу на сердца слушателей и увлекал их ясностью и простотой слова. Таким образом владыка Иннокентий создал новую русскую школу проповедничества, далекую всякой внешней эффектности и сухой учености.

Кроме проповедей, владыка оставил много замечательных научных произведений и переводов, таких как: «Жизнь св. Киприана», «Жизнь св. апостола Павла», «Памятник веры», «История Соборов Вселенских», перевод «Кормчей Книги» и многое другое.

Внешняя природа для отца Иннокентия была второй Библией, свидетельствующей о божественном величии Творца. Этот взгляд на природу он проводил в своих проповедях. Императорская Академия наук и разные ученые общества почтили литературные заслуги проповедника принятием его в свои члены. А проповеди будущего владыки были переведены впоследствии на греческий, немецкий, французский и польский языки.

В 1836 году 21 ноября в Казанском соборе Санкт-Петербурга в день Введения во храм Пресвятой Богородицы состоялась хиротония архимандрита Иннокентия во епископа Чигиринского.

В марте 1840 года он назначается на кафедру епископа Вологодской епархии. Здесь он оставался 9 месяцев и затем был перемещен в Харьковскую епархию. Служение его в Харькове продолжалось около семи лет. За этот срок он восстановил Ахтырский и Святогорский монастыри, открыл Никольскую женскую обитель. В 1845 году владыка возводится в сан архиепископа и через три года назначается в Херсоно-Таврическую епархию. Восстановить в Крыму древние христианские памятники, разрушенные татарами, и основать свой «Русский Афон» - вот главное, чего хотел достичь архипастырь во время своего управления Херсоно-Таврической епархией.

Желая сохранить развалины древнего Херсона, прославленного крещением великого князя Русского Владимира, преосвященный Иннокентий испросил себе у наместника кавказского эти развалины и постарался устроить там, посреди пустыни, вблизи остатков бывшего соборного храма, небольшую церковь во имя святой княгини Ольги с небольшим помещением для иноков. Затем он обновил иссеченный руками святого Климента в Инкерманской скале древний храм, освятил его в память двух священномучеников: Климента и Мартина, пострадавших в Херсоне, и устроил в этой же скале небольшой скит. Во время своего путешествия по Крыму владыка обычно оставлял спутников у подножия гор, а сам поднимался на их вершину для молитвы на местах подвигов древних подвижников.

В последние годы своего святительства преосвященный Иннокентий принимал самое живое архипастырское участие в бедствиях Крымской войны и имел в высшей степени благотворное влияние на воинов. Величие духа святителя Иннокентия обнаружилось и в посещении им страдальцев-воинов в лазаретах, где свирепствовал тиф и где можно было видеть всю скорбь и все страдания, порождаемые войной. В сражениях он обходил ряды войск, ободряя героев.

26 августа 1856 года, менее чем за год до кончины архиепископ Иннокентий был назначен членом Святейшего Синода.

Усиленные труды и тревоги надломили здоровье славного архипастыря. Владыка заболел, находясь в Севастополе во время битвы русских войск с неприятелем, и на обратном пути в Одессу скончался в Херсоне 25 мая 1857 года в светлый праздник Живоначальной Троицы.

Святителю отче Иннокентие, моли Бога о нас!

Всего вам доброго, дорогие телезрители!

Христос Воскресе!

Диакон Михаил Кудрявцев

Преемник: Григорий XII Имя при рождении: Козимо Джентиле Мильорати Оригинал имени
при рождении: Cosimo Gentile Migliorati Рождение: (1336 )
Сульмона , Неаполитанское королевство Смерть: 6 ноября (1406-11-06 )
Рим Принятие священного сана: неизвестно Епископская хиротония: Кардинал с:

Ранние годы

Козимо родился в простой семье в Сульмоне в Абруцци . Обучался гражданскому и каноническому праву в Перудже и Падуе , где впоследствии преподавал. Его учитель Джованни да Леньяно посоветовал его папе Урбану VI (1378-89), который принял его в курию и отправил на десять лет папским коллектором в Англию. В году папа сделал Козимо епископом Болоньи , а через год - архиепископом Равенны .

Папа Бонифаций IX сделал его кардиналом-священником церкви Санта-Кроче в Джерусалемме () и назначил легатом. Когда Бонифаций IX умер, в Риме присутствовали делегаты конкурирующего папы из Авиньона , Бенедикта XIII . Римские кардиналы спросили делегатов, отречется ли их господин от престола, если кардиналы воздержатся от проведения выборов, - так можно было прекратить схизму и выбрать одного единого папу. Когда делегаты ответили, что Бенедикт XIII никогда не отречется от престола, кардиналы приступили к выборам.

Папство

Козимо Мильорати был избран единогласно - восемью кардиналов - 17 октября года и принял имя Иннокентия VII. После того, как стало известно о выборах, гибеллины устроили в Риме беспорядки, но мир был поддержан при помощи короля Владислава , который поспешил в Рим с солдатами, чтобы помочь папе в подавлении восстания. За свои заслуги король потребовал от Иннокентия VII уступок, в том числе обещания, что он не будет конфликтовать с конкурирующим папой Бенедиктом в Авиньоне - Бенедикта поддерживал французский король, а Владислав опасался, что французы будут продвигать на трон Неаполя Людовика II Анжуйского . В итоге Иннокентий VII, который не имел никакого намерения достигать соглашения с Авиньоном, оказался под гнетом обещаний, которые, однако не стал выполнять.

Иннокентий VII совершил большую ошибку, введя своего племянника Лодовико Мильорати - блестящего кондотьера , бывшего на службе у Джангалеаццо Висконти Миланского, - в коллегию кардиналов. В августе года Лодовико организовал убийство одиннадцати противников папы - а их тела выбросили из окна больницы Санто-Спирито на улицу. Поднялся шум. Папа, его свита и кардиналы, вместе с членами семьи Мильорати, бежали в Витербо . Людовико организовал контратаку на преследователей, завязалась схватка с жертвами с обеих сторон. Так, игумен Перуджи был убит на глазах папы.

Король Владислав послал отряд для подавления беспорядков, к январю года римляне снова признал папу главой светской власти Рима, и Иннокентий VII смог вернуться. Но Владислав потребовал новых уступок, в частности, расширения своих полномочий в Риме и Папской области. Когда папа отказал, король поспособствовал гибеллинам Рима в организации нескольких бунтов в году и под предлогом защиты Ватикана ввел в город свои войска. Папа отлучил Владислава от церкви, но тот не смирился и не вывел свои войска.

Папа планировал восстановление Римского университета, но его смерть положила конец замыслам.

Смерть

bar:Pisan color:pisan from:1409.5 till:1410.3 text:"Александр V " shift:(-33,-5) from:1410.3 till:1415.5 text:"Иоанн ~XXIII " shift:(0,2)

Fontsize:M pos:(1,160) text:"Григорий XI " pos:(530,160) text:"Мартин V "

Legend = orientation:horizontal position:bottom

I век II век III век IV век V век VI век VII век VIII век IX век X век XI век XII век XIII век XIV век XV век XVI век

Отрывок, характеризующий Иннокентий VII

Денисов сморщился, хотел что то крикнуть и замолчал.
– Сквег"но дело, – проговорил он про себя. – Сколько там денег в кошельке осталось? – спросил он у Ростова.
– Семь новых и три старых.
– Ах,сквег"но! Ну, что стоишь, чучела, пошли вахмистг"а, – крикнул Денисов на Лаврушку.
– Пожалуйста, Денисов, возьми у меня денег, ведь у меня есть, – сказал Ростов краснея.
– Не люблю у своих занимать, не люблю, – проворчал Денисов.
– А ежели ты у меня не возьмешь деньги по товарищески, ты меня обидишь. Право, у меня есть, – повторял Ростов.
– Да нет же.
И Денисов подошел к кровати, чтобы достать из под подушки кошелек.
– Ты куда положил, Ростов?
– Под нижнюю подушку.
– Да нету.
Денисов скинул обе подушки на пол. Кошелька не было.
– Вот чудо то!
– Постой, ты не уронил ли? – сказал Ростов, по одной поднимая подушки и вытрясая их.
Он скинул и отряхнул одеяло. Кошелька не было.
– Уж не забыл ли я? Нет, я еще подумал, что ты точно клад под голову кладешь, – сказал Ростов. – Я тут положил кошелек. Где он? – обратился он к Лаврушке.
– Я не входил. Где положили, там и должен быть.
– Да нет…
– Вы всё так, бросите куда, да и забудете. В карманах то посмотрите.
– Нет, коли бы я не подумал про клад, – сказал Ростов, – а то я помню, что положил.
Лаврушка перерыл всю постель, заглянул под нее, под стол, перерыл всю комнату и остановился посреди комнаты. Денисов молча следил за движениями Лаврушки и, когда Лаврушка удивленно развел руками, говоря, что нигде нет, он оглянулся на Ростова.
– Г"остов, ты не школьнич…
Ростов почувствовал на себе взгляд Денисова, поднял глаза и в то же мгновение опустил их. Вся кровь его, бывшая запертою где то ниже горла, хлынула ему в лицо и глаза. Он не мог перевести дыхание.
– И в комнате то никого не было, окромя поручика да вас самих. Тут где нибудь, – сказал Лаврушка.
– Ну, ты, чог"това кукла, повог`ачивайся, ищи, – вдруг закричал Денисов, побагровев и с угрожающим жестом бросаясь на лакея. – Чтоб был кошелек, а то запог"ю. Всех запог"ю!
Ростов, обходя взглядом Денисова, стал застегивать куртку, подстегнул саблю и надел фуражку.
– Я тебе говог"ю, чтоб был кошелек, – кричал Денисов, тряся за плечи денщика и толкая его об стену.
– Денисов, оставь его; я знаю кто взял, – сказал Ростов, подходя к двери и не поднимая глаз.
Денисов остановился, подумал и, видимо поняв то, на что намекал Ростов, схватил его за руку.
– Вздог"! – закричал он так, что жилы, как веревки, надулись у него на шее и лбу. – Я тебе говог"ю, ты с ума сошел, я этого не позволю. Кошелек здесь; спущу шкуг`у с этого мег`завца, и будет здесь.
– Я знаю, кто взял, – повторил Ростов дрожащим голосом и пошел к двери.
– А я тебе говог"ю, не смей этого делать, – закричал Денисов, бросаясь к юнкеру, чтоб удержать его.
Но Ростов вырвал свою руку и с такою злобой, как будто Денисов был величайший враг его, прямо и твердо устремил на него глаза.
– Ты понимаешь ли, что говоришь? – сказал он дрожащим голосом, – кроме меня никого не было в комнате. Стало быть, ежели не то, так…
Он не мог договорить и выбежал из комнаты.
– Ах, чог"т с тобой и со всеми, – были последние слова, которые слышал Ростов.
Ростов пришел на квартиру Телянина.
– Барина дома нет, в штаб уехали, – сказал ему денщик Телянина. – Или что случилось? – прибавил денщик, удивляясь на расстроенное лицо юнкера.
– Нет, ничего.
– Немного не застали, – сказал денщик.
Штаб находился в трех верстах от Зальценека. Ростов, не заходя домой, взял лошадь и поехал в штаб. В деревне, занимаемой штабом, был трактир, посещаемый офицерами. Ростов приехал в трактир; у крыльца он увидал лошадь Телянина.
Во второй комнате трактира сидел поручик за блюдом сосисок и бутылкою вина.
– А, и вы заехали, юноша, – сказал он, улыбаясь и высоко поднимая брови.
– Да, – сказал Ростов, как будто выговорить это слово стоило большого труда, и сел за соседний стол.
Оба молчали; в комнате сидели два немца и один русский офицер. Все молчали, и слышались звуки ножей о тарелки и чавканье поручика. Когда Телянин кончил завтрак, он вынул из кармана двойной кошелек, изогнутыми кверху маленькими белыми пальцами раздвинул кольца, достал золотой и, приподняв брови, отдал деньги слуге.
– Пожалуйста, поскорее, – сказал он.
Золотой был новый. Ростов встал и подошел к Телянину.
– Позвольте посмотреть мне кошелек, – сказал он тихим, чуть слышным голосом.
С бегающими глазами, но всё поднятыми бровями Телянин подал кошелек.
– Да, хорошенький кошелек… Да… да… – сказал он и вдруг побледнел. – Посмотрите, юноша, – прибавил он.
Ростов взял в руки кошелек и посмотрел и на него, и на деньги, которые были в нем, и на Телянина. Поручик оглядывался кругом, по своей привычке и, казалось, вдруг стал очень весел.

Козимо Мильорати происходил из скромной семьи родом из Сульмоны. Он изучал право в университетах Перуджи и Падуи.

Иннокентий VII, Папа Римский

Innocentius Septimus

Мирское имя: Козимо Мильорати

Происхождение: Сульмона (Абруцци, Италия)

Отец: Джентиле Мильорати

Козимо Мильорати происходил из скромной семьи родом из Сульмоны. Он изучал право в университетах Перуджи и Падуи. После этого вместе со своим учителем Линьяно он прибыл в Рим и поступил в курию. Вскоре Урбан VI назначил его сборщиком податей в Англии, где Козимо прожил десять лет. Вернувшись в Рим, в 1386 г. он был назначен епископом Болоньи, в 1387 г. - архиепископом Равенны, а в 1389 г. - кардинал-священником Санта-Кроче. Пользуясь уважением за благочестие и ученость, в 1404 г. он был избран папой римским и взял имя Иннокентий VII.

Еще будучи кардиналом, Иннокентий дал обет преодолеть раскол. Став папой, он планировал созвать примирительный собор. Но в это время в Риме вспыхнул бунт. Папа обратился за помощью к Ладисласу Неаполитанскому, но король потребовал отказаться от идеи примирения с Авиньоном и пойти на другие уступки. Иннокентий ответил отказом, и тогда Ладислас захватил замок Сант-Анджело, поощряя оттуда мятежников-гибеллинов. Иннокентий допустил грубую ошибку, сделав в 1405 г. своего племянника Лодовико Мильорати кардиналом. Возмущенный тем, что римляне восстали против папы, Лодовико приказал схватить нескольких вождей революционеров, когда те возвращались с переговоров, и казнил их у себя дома. Несмотря на то, что Иннокентий не был причастен к этому преступлению, ему пришлось бежать в Витербо. Лишь в 1406 г. римляне разрешили папе вернуться обратно. Все это время неаполитанские отряды сидели в замке Сант-Анджело, совершая оттуда набеги на окрестности. Лишь отлучив Ладисласа от церкви, Иннокентий вынудил его покинуть Рим. За всеми этими проблемами папа совершенно забыл об идее преодоления раскола и так и не сделал ни одного шага навстречу Авиньону.

(ок. 1336, Сульмона (совр. обл. Абруцци, Италия) - 6.11.1406, Рим; до избрания папой - Козимо Джентиле де Мильорати), папа Римский (с 17 окт. 1404). О происхождении И. известно мало. Его отец Джентиле, вероятно, принадлежал к местной аристократии и смог дать сыну хорошее образование. Получив степень д-ра гражданского и канонического права (in utroque iuro) в Болонском ун-те, К. де Мильорати нек-рое время преподавал в ун-тах Перуджи и Падуи. В 1370 г. стал ректором ц. Санта-Мария Аннунциата в Сульмоне (занимал эту должность до 1381). В 1373 г. получил титул архипресвитера Сульмоны. С рекомендацией от проф. Болонского ун-та Дж. да Линьяно К. де Мильорати отправился в Рим. При папе Урбане VI (1378-1389) он был принят в состав Римской курии, где исполнял функции папского капеллана. Затем стал аудитором Rota Romana , клириком апостольской палаты (1380), настоятелем церкви в Вальве (1383), где получил также ряд бенефициев. Согласно Liber Pontificalis , до 1387 г. он был также коллектором (ответственным за сбор церковных податей) в Англии. В 1387 г. возведен в сан архиепископа Равенны. Из-за оппозиции властителя города гр. Гвидо да Поленты, к-рый поддерживал кандидатуру, предложенную авиньонским антипапой Климентом VII (1378-1394), К. де Мильорати не мог вступить во владение кафедрой до 1400 г. (впосл. кафедру получил племянник Козимо, Дж. Мильорати). 19 июня 1389 г. К. де Мильорати был поставлен епископом Болоньи. 18 дек. того же года он получил титул кардинала-пресвитера римской ц. Св. Креста. В 1390 г. назначен папским легатом в Тоскане и Ломбардии для урегулирования конфликта между Миланским герц. Дж. Г. Висконти и коммунами Болоньи и Флоренции.

После избрания на Папский престол и коронации, состоявшейся 11 нояб. 1404 г., И. столкнулся с неприязнью римлян, и прежде всего влиятельного рим. рода Колонна. При посредничестве Владислава, кор. Неаполя (1386-1414), в окт. 1404 г. между папой и римлянами было заключено соглашение, гарантировавшее горожанам свободы, утраченные при Бонифации IX . В авг. 1405 г. отношения между папой и горожанами Рима вновь обострились. После того как по приказу племянника, к-рого И. возвел в сан кардинала, были убиты делегаты от горожан, посланные для переговоров с папой, в Риме началось восстание. Папа вынужден был бежать в Витербо, папский дворец был захвачен Джованни Колонной. Чтобы укрепить собственное положение, Колонна призвал в Рим солдат кор. Владислава, что вызвало недовольство горожан, к-рые обратились к папе с просьбой вернуться и оказать помощь в сопротивлении захватчикам. Весной 1406 г. И. триумфально вошел в Рим, но и после его возвращения ситуация в городе оставалась неспокойной. Отряды кор. Владислава, укрепившиеся в замке Св. ангела, долгое время оставались там и были выведены оттуда только после папского анафематствования Владислава за неповиновение (авг. 1406).

Еще на конклаве, решением которого на Римский престол был избран К. де Мильорати (окт.-нояб. 1404), кардиналы дали обещание в случае избрания папой сделать все возможное, чтобы прекратить схизму в католической Церкви . Несмотря на обещание, став папой, И. не предпринял практически никаких шагов к преодолению схизмы. Обвинив послов антипапы Бенедикта XIII в отравлении Бонифация IX и выслав их из Рима, И. пресек мирные попытки прекратить схизму. Парижский ун-т (Франция в это время признавала власть Бенедикта XIII) призвал И. отречься от Папского престола, а Бенедикт XIII предал И. анафеме. Поддерживаемый герм. кор. Рупрехтом III Пфальцским (1400-1410), папа попытался созвать в Риме на Собор своих сторонников. Однако из-за волнений в городе Собор пришлось отложить (в нояб. 1405), а затем и вовсе отменить (1406). Это было фактически единственной попыткой преодоления схизмы, предпринятой во время понтификата И. Известно также о переговорах, к-рые папа вел незадолго до смерти с послами короля Кастилии. Однако они не имели успеха.

И. приписывалось проведение реформы ордена францисканцев, в результате которой срок полномочий провинциалов ордена был сокращен до 6 лет. К понтификату И. относится введение греч. языка в Римском ун-те (булла «Ad exaltationem»). В июне 1405 г. И. назначил 11 кардиналов, 3 из к-рых впосл. стали Римскими папами (Григорий XII (1406-1415), Александр V (1409-1410; см. Александр V , антипапа) и Мартин V (1417-1431)).

Похоронен в соборе св. Петра.

Ист.: LP. Vol. 2. P. 508-510, 531-533, 552-554; Acta Urbani VI (1378-1389), Bonifacii IX (1389-1404), Innocentii VII (1404-1406) et Gregorii XII (1406-1415) / Ed. A. L. Tautu. R., 1970; Lettres d"Innocent VII (1404-1406) / Éd. M. Maillard-Luypaert. Brux., 1987.

Лит.: Kneer A. Zur Vorgeschichte Papst Innocenz VII. (1404-1406) // Hist. Jb. Münch.; Freiburg, 1891. Bd. 12. S. 347-351; Finke H. Zum Konzilsprojekte Innocenz VII. // RQS. 1893. Bd. 7. S. 483-485; Bliemetzrieger F. Die Konzilsidee unter Innocenz VII. und König Rupprecht // Studien und Mitteilungen aus dem Benediktiner und Cistercienser Orden. Würzburg, 1906. Bd. 27. S. 355-367; Valois N. La France et le Grand Schisme d"Occident. P., 1901. Vol. 3; Bolino G. Papa Innocenzo VII di Guiseppe Capograssi // Boll. della Deputazione Abruzzese di Storia Patria. Aquila, 1980. Vol. 70. P. 487-510; Gualdo G. «Litterae ante coronationem» agli inizi dell" 400: Innozenzo e Gregorio XII // Atti dell"Istituto Veneto di Scienze, Lettere ed Arti. Cl. di Scienze Morali. Venezia, 1982. T. 140. P. 175-198; Russo R. Innocenzo VII: il papa sulmonese nel turbine del grande scisma d"Occidente. Sulmona, 1996; Maillard-Luypaert M. Innocent VII // The Papacy: An Encycl. N. Y., 2002. Vol. 2. P. 797-798; Грегоровиус Ф. История города Рима в Средние века (от V до XVI ст.). М., 2008 3. С. 1173-1178.

Н. А. Ломакин

(англ. Guanine nucleotide-binding proteins, белки, связывающие гуанилови нуклеотиды) — это семья белков, участвующих в клеточном сигналюванни эукариот. G-белки играют роль своеобразных переключателей: они могут переходить из неактивного состояния в активное и наоборот, соответственно включая или выключая передачу определенного сигнала внутри клетки. Свое название эти белки получили за способность связывать гуанилови нуклеотиды (англ. G uanine nucleotide): в комплексе с гуанозиндифосфатом (ГДФ) они являются неактивными, а в комплексе с гуанозинтрифосфат (ГТФ) — активные.

Термин «G-белки» чаще употребляется для обозначения гетеротримерних (больших) ГТФ-связывающих белков, состоящих из трех субъединиц α, β и γ; существует еще один класс ГТФ-связывающих белков — мономеры, которые иногда называют малыми G-белками (суперродина Ras малых ГТФаз), они гомологичные к α-субъединицы больших.

Гетеротримерни G-белки участвуют в передаче сигналов от рецепторов, сопряженных с G-белками (англ. G-protein coupled receptors, GPCR) — крупнейшего класса клеточных рецепторов (например, в Caenorhabditis elegans их гены занимают 5% всего генома). У позвоночных животных они отвечают за восприятие клеткой ряда гормонов и других сигнальных молекул, а также за химическое чувств (обоняние и вкус) и фоторецепции (зрение). Показательно, что примерно половина известных фармацевтических препаратов действуют через рецепторы, сопряженные с G-белками: среди таких есть и известные медикаменты, например антигистамины Кларитин (лоратадин) и антидепрессант Прозак (Флуоксетин), а также психотропные вещества, в частности героин, кокаин и тетрагидроканнабинол (действующее вещество марихуаны).

Гетеротримерни G-белки были открыто Альфредом Гилман и Мартином Родбеллом, за что в 1994 году они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Струкрутра гетеротримерних G-белков

Гетротримерни G-белки состоят из трех субъединиц: α, β и γ. α-субъединица содержит домен связывания и гидролиза ГТФ, что является идентичным для всей суперродины ГТФаз. В состав β-субъединицы входит 7 β-структур, организованных как лопасти пропеллера. С β-субъединицей тесно взаимодействует γ-субъединица, вместе они образуют единую функциональную структуру, которая может диссоциировать только в случае гидролиза белка. Весь G-белок заякорена в мембране с помощью двух липидов, один из которых ковалентно присоединен к N-конца α-субъединицы, другой к C-конца γ-субъединицы.

Рецепторы, сопряженные с G-белками

Рецепторы, сопряженные с G-белками (англ. G-protein coupled reseptors, GPCR) — крупнейшая семья клеточных рецепторов эукариот, обеспечивающих восприятие гормонов, нейромедиаторов, локальных регуляторов, а также обеспечивают зрение, обоняние и чувство вкуса позвоночных животных. В геноме человека найден около 700 генов GPCR, а в мыши за один только обоняние ответ более 1000 этих рецепторов.

Сигнальные молекулы, выступают лигандами для рецепторов, сопряженных с G-белками, могут быть очень разными по химической природе: белками, небольшими пептидами, липидами, производными аминокислот и тому подобное. Кроме этого некоторые предсатвникы этого класса рецепторов, в частности родопсин, могут воспринимать фотоны света. Иногда для одной сигнальной молекулы существует несколько различных GPCR, экспрессируются в различных типах клеток и запускают различные сигнальные пути. Например, в организме человека существует как минимум 9 различных рецепторов к адреналину и не менее 14 — до нейромедиатора серотонина.

Все рецепторы, сопряженные с G-белками, имеют похожую структуру: они состоят из одной полипептидной цепи, 7 раз пересекает липидный бислой. Каждый трансмембранный домен представлен α-спирали, в состав которой входит 20-30 неполярных аминокислот. Эти домены соединены между собой петлями различной величины, расположенными по обе стороны плазматической мембраны. GPCR преимущественно являются гликопротеинами, углеводные остатки которых расположены на зовнишьноклитинний стороне. Внутриклеточные домены этих рецепторов содержат сайты взаимодействия с G-белками.

Функциональный цикл G-белков

G-белки выполняют роль сопряжения клеточных рецепторов с определенными эффекторными молекулами, такими как ферменты или ионные каналы, при этом они выступают в качестве молекулярных переключателей. В неактивном состоянии G-белки содержат ГДФ, связанный с α-субъединицей.

Передача сигнала начинается тогда, когда на клеточный рецептор действует соответствующий лиганд, в результате чего рецептор активируется и меняет конформацию. Активированный рецептор влияет на G-белок (который или находится с ним в постоянном комплексе, или ассоциирует после активации), из-за чего структура α-субъединицы меняется таким образом, что она высвобождает связанную молекулу ГДФ. Место этой молекулы быстро занимает ГТФ, это приводит к аткивации G-белка и изменений в его структуре: α-субъединица теряет сродство к βγ-комплекса, и он распадается. В таком активированном состоянии как ГТФ-связанная α-субъединица, так и βγ-комплекс, могут осуществлять передачу сигнала: активировать определенные ферменты или влиять на состояние ионных каналов. α-субъединица является ГТФазою, и как только она гидролизует присоединен ГТФ до ГДФ, сразу же инактивируется, и триммера структура G-белка восстанавливается. Таким образом происходит отключение звука. Инактивированный G-белок может взаимодействовать с последующей молекулой рецептора и снова включаться.

Регуляция активности G-белков

Эффективность передачи определенного сигнала через G-белок зависит от соотношения между концентрацией активного, ГТФ-связанной, и неактивной, ГДФ-связанной форм. А это соотношение в свою очередь зависит от двух констатирует: константы диссоциации ГДФ, и константы скорости гидролиза ГТФ:

Где

• G-protein · GTP — концентрация активной формы G-белка;
• G-protein · GDP — концентрация неактивной формы G-белка;
• k diss, GDP — константа диссоциации ГДФ;
• k cat, GTP — константа скорости гидролиза ГТФ.

Такое соотношение подтверждается при избытке ГТФ в среде, а также его быстрого, фактически моментального, связывание с «пустой» молекулой G-белка (то есть не связанной с одним гуаниловый нуклеотидом). В таком случае эффективность передачи сигнала может регулироваться одним из следующих способов:

• Увеличение k diss, GDP, что обеспечивается специальным белками — факторами обмена гуаниловый нуклеотидов (англ. Guanine nucleotide exchange factors, GEFs), способствует интенсификации передачи сигнала. Для гетеротримерних G-белков такими факторами являются активированные рецепторы (GPCR), связанные с соответствующим лигандом.
• Уменьшение k diss, GDP, что обеспечивается ингибиторами диссоциации гуаниловый нуклеотидов (англ. Guanine nucleotide dissociation inhibitors, GDI). Белки с такими функциями пока найдены для Ras-суперродины малых ГТФаз, их функция заключается в поддержании в цитоплазме постоянного пула неактивированных молекул, связанных с ГДФ;
• Увеличение k cat, GTP, то есть скорости гидролиза ГТФ, осуществляется благодаря ГТФаза-активирующим белкам (англ. GTPase activating proteins, GAPs). Таким образом снижается продолжительность жизни активированных молекул G-белков. Активность GAPs обычно регулируется другими сигнальными путями. Белки, ускоряют гидролиз ГТФ α-субъединицей гетеротримерних G-белков, называются регуляторы сигналювання G-белков (англ. Regulator of G protein signaling, RGS), в геноме человека есть около 25 генов RGS, каждый из которых взаимодействует с характеринм набором G- белков.

Сигнальные пути, активируются G-белками

G-белки получают входной сигнал от ассоциированных с ними рецепторов, после чего они активируют один из сигнальных путей клетки.

Влияние на синтез циклического АМФ

Циклический АМФ (цАМФ) — это распространенный вторичный посредник, контролирует многие процессы в эукариотических клетках. цАМФ синтезируется с АТФ большим трансмембранным ферментом аденилатциклазы, а разлагается цАМФ-фосфодиэстеразой. Многие сигнальных молекул влияют на клетку путем увеличения или уменьшения концентрации цАМФ через активацию или подавление аденилатциклазы. цАМФ осуществляет свою функцию вторичного посредника активируя цАМФ-зависимой протеинкиназы (протеинкиназу А, ПКА), которая в свою очередь фосфорилирует по остаткам серина и треонина много белков в клетке, активируя или деактивуючы их.

Существует два типа G-белков, влияющих на активные аденилатциклазы: G s (англ. Stimulatory) — стимулирующий, активирующий ее и увеличивает концентрацию цАМФ и G i (англ. Inhibitory) — ингибирующее, подавляющее аденилатциклазу, но также действует путем прямого воздействия на ионные каналы. Примерами реакций, запускаемых путем G s зависимого увеличение концентрации цАМФ, являются:

• Синтез и секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой под влиянием тиреотропного гормона;
• Секреция кортизола корой надпочечников под влиянием адренокрортикотропного гормона;
• Расщепление гликогена в мышцах под воздействием адреналина;
• Расщепление гликогена в печени под влиянием глюкагона;
• Увеличение частоты и силы сердечных сокращений под влиянием адреналина;
• Реабсорбция воды в почках под влиянием паратгормона;
• Расщепление триглицеридов в жировой ткани под влиянием одного из насутпних гормонов: адреналина, АКТГ, глюкагона, тиреотропного гормона.

Бактериальные токсины, влияющие на активность белков G s и G i

G-белки, влияющие на цАМФ-зависимое клеточное сигналювання, являются мишенями действия бактериальных токсинов:

• Холерный токсин — это фермент, который катализирует перенос АДФ-рибозы с НАД + (АДФ-рибозилирования) на α-субъединицы G s -билка. В результате он теряет возможность гидролизовать связанную молекулу ГТФ и переходит в состояние перманентной активации. Это в свою очередь приводит к длительному повышению концентрации цАМФ в клетках стенки толстого кишечника, из-за чего в его просвет начинает выделяться большое количество воды и ионов Cl -. Таким образом и возникает диарея, является характерным признаком заболевания холерой.
• Токсин коклюша осуществляет АФД-рибозилирования α-субъединицы G i -билка, из-за чего она не может взаимодействовать с соответствующим рецептором и включаться.

Эти два токсины используются в биологических исследованиях, чтобы определить определенная клеточный ответ опосредуется G s — или G i -билком.

Активация фосфолипазы С-β

Много рецепторов, сопряженных с G-белками действуют путем активации фосфолипизы С-β (ФЛC-β). Этот фермент действует на инозитоловий фосфолипид: фосфатидилинозитол-4,5 бифосфат (ФИ (4,5) Ф2 или ФИФ 2), присутствует в небольшом количестве во внутреннем листке липидного бислоя плазматической мембраны. Рецепторы, активирующие этот сигнальный путь, обычно сопряженные с G q -билком, активирующий фосфолипазу С аналогично как G s -билок — аденилатциклазу. Активирована фосфолипаза расщепляет фосфатидилинозитол-4,5 бифосфат к инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ 3) и диациглицеролу (ДАГ). На этом этапе сигнальный путь разветвляется:

• ИФ 3 от плазматической мембраны диффундирует в цитозоль, где впоследствии присоединяется к кальциевых каналов на поверхности эндоплазматического ретикулума и открывает их. Это приводит к резкому увеличению концентрации ионов Ca + в цитоплазме. Эта молекула также является важным вторичным посредником и регулирует многие клеточных процессов.
• ДАГ остается встроенным в мембрану, где может быть субстратом для синтеза эйкозаноидов, в том числе простагландинов, участвующих в ощущении боли и воспалительных процессах. Также ДАГ активирует серин / треониновых протеинкиназу С, активность которой также зависит и от кальция.

Примерами клеточных реакций G-белок-зависимой активации фосфолипазы C-β являются:

• Расщепление гликогена в печени под влиянием вазопрессина;
• Секреция амилазы поджелудочной железой под влиянием ацетилхолина;
• Сокращение гладких мышц под влиянием ацетилхолина;
• Агрегация тромбоцитов под влиянием тромбина.

Регуляция ионных каналов G-белками

Многие G-белков действуют путем открытия или закрытия ионных каналов, таким образом изменяя электрические свойства плазматической мембраны.

Например снижение частоты и силы сердечных сокращений под влиянием ацетилхолина происходит благодаря тому, что мускариновых ацетилхолиновых рецепторов после активации взаимодействует с G i -билком, α-субъединица которого подавляет деятельность аденилатциклазы, в то время как βγ-комплекс открывает калиевые каналы в плазматической мембране клеток сердечной мышцы, из-за чего их возбудимость уменьшается.

Другие G-белки регулируют активность ионных каналов косвенно: например рецепторы зрения и обоняния действуют через G-белки, которые влияют на синтез циклических нуклеотидов, в свою очередь закрывают или открывают ионные каналы (ионные каналы управляемые циклическими нуклеотидами). Например, все обонятельные рецепторы сопряжены с G olf -билком, который активирует аденилатциклазу; цАМФ, синтезируемый, открывает натриевые каналы, что приводит к деполяризации мембраны и генерирования нервного импульса (рецепторного потенциала), который передается нейронам.

В палочках сетчатки глаза человека светочувствительной молекулой является родопсин. Плазматическая мембрана этих клеток содержит большое количество цГМФ-управляемых катионных каналов. При отсутствии стимуляции светом цитоплазма палочек содержит высокое количество цГМФ, что удерживает катионные каналы в открытом состоянии. В результате мембрана периодически деполяризуется и происходит синаптическая передача импульсов нейронам. После активации светом родопсин меняет конформацию и взаимодействует с G-белком трансдуцином (G t). После этого его α-субъединица активирует цГМФ-фосфодиэстеразу, которая расщепляет цГМФ, в результате чего закрываются катионные каналы и синаптическая передача прекращается. Именно уменьшение частоты импульсов, поступающих от светочувствительных клеток, воспринимается мозгом как ощущение света.

Семьи G-белков

Все гетеротримерни G-белки разделяют на четыре основные семьи по аминокислотной последовательности α-субъединицы:

Основные семьи гетеротримерних G-белков на основе аминокислотной последовательности α-субъединицы
Семья	Некоторые члены	Субъединица, отвечающий за эффект	Некоторые функции
I	G s	α	Активация аденилатциклазы, открытие кальциевых каналов
G olf	α	Активация аденилатциклазы в обонятельных нейронах
II	G i	α	Ингибирование аденилатциклазы
βγ	Открытие калиевых каналов
G o	βγ	Открытие калиевых каналов, закрывания кальциевых каналов
α и βγ	Активация фосфолипазы С-β
G t (трансдуцин)	α	Активация цГМФ-фосфодиэстеразы в фоторецепторах позвоночных
III	G q	α	Активация фосфолипазы С-β
IV	G 12/13	α	Активация мономерных ГТФаз семьи Rho, регулирующих актиновом цитоскелет