План:

Введение

• 1 Описание
• 2 Сравнение с другими типами памяти
  • 2.1 Плотность размещения элементов в микросхеме
  • 2.2 Энергопотребление
  • 2.3 Быстродействие
  • 2.4 Общее сравнение
• 3 История
  • 3.1 Текущий статус
• 4 Применение

Введение

Магниторезистивная оперативная память (MRAM - англ. magnetoresistive random-access memory ) - это запоминающее устройство c произвольным доступом, которое хранит информацию при помощи магнитных моментов, а не электрических зарядов.

Важнейшее преимущество этого типа памяти - энергонезависимость, то есть способность сохранять записанную информацию при отсутствии внешнего питания.

Технология магниторезистивной памяти разрабатывается с 1990-х годов. В сравнении с растущим объемом производства других типов компьютерной памяти, особенно флэш-памятью и памятью типа DRAM, она пока широко не представлена на рынке. Однако её сторонники верят, что благодаря ряду преимуществ, она в конечном счёте заменит все типы компьютерной памяти, и станет по-настоящему «универсальной» компьютерной памятью.

Упрощенная структура ячейки MRAM памяти

1. Описание

В отличие от других типов запоминающих устройств, информация в магниторезистивной памяти хранится не в виде электрических зарядов или токов, а в магнитных элементах памяти. Магнитные элементы сформированы из двух ферромагнитных слоёв, разделенных тонким слоем диэлектрика. Один из слоёв представляет собой постоянный магнит, намагниченный в определённом направлении, а намагниченность другого слоя изменяется под действием внешнего поля. Устройство памяти организовано по принципу сетки, состоящей из отдельных «ячеек», содержащих элемент памяти и транзистор.

Считывание информации осуществляется измерением электрического сопротивления ячейки. Отдельная ячейка (обычно) выбирается подачей питания на соответствующий ей транзистор, который подаёт ток от источника питания через ячейку памяти на общую землю микросхемы. Вследствие эффекта туннельного магнитосопротивления, электрическое сопротивление ячейки изменяется в зависимости от взаимной ориентации намагниченностей в слоях. По величине протекающего тока, можно определить сопротивление данной ячейки, и как следствие, полярность перезаписываемого слоя. Обычно одинаковая ориентация намагниченности в слоях элемента интерпретируется как «0», в то время как противоположное направление намагниченности слоёв, характеризующееся более высоким сопротивлением - как «1».

Информацию можно записывать в ячейки, используя множество способов. В простейшем случае, каждая ячейка лежит между двумя линиями записи, размещёнными под прямым углом друг к другу, одна над, а другая под ячейкой. Когда ток проходит через них, в точке пересечения линий записи наводится магнитное поле, которое воздействует на перезаписываемый слой. Такой же способ записи использовался в памяти на магнитных сердечниках, которая использовалась в 1960х годах. Этот способ требует достаточно большого тока, необходимого для создания поля, и это делает их не очень подходящими для применения в портативных устройствах для которых важна малое потребление энергии, это один из основных недостатков MRAM. Кроме того, с уменьшением размера микросхем, придёт время, когда индуцированное поле перекроет соседние ячейки на маленькой площади, что приведёт к возможным ошибкам записи. Из-за этого в памяти MRAM данного типа необходимо использовать ячейки достаточно большого размера. Одним из экспериментальных решений этой проблемы было использование круглых доменов, читаемых и записываемых с помощью эффекта гигантского магнитного сопротивления, но исследования в этом направлении более не проводятся.

Другой подход, переключения режимов, использует многошаговую запись с модифицированной многослойной ячейкой. Ячейка модифицирована содержит в себе искусственный антиферромагнетик, где магнитная ориентация чередуется назад и вперёд через поверхность, с обоими прикреплённым и свободным слоями, составленными из многослойных стеков изолированных тонким «соединяющим слоем». Результирующие слои имеют только два стабильных состояния, которые могут быть переключены из одного в другое выбором времени тока записи в двух линиях так одна немного задерживается, таким образом «поворачивая» поле. Любое напряжение меньшее, чем полный уровень записи фактически увеличивает его сопротивление для переключения. Это значит, что ячейки расположенные вдоль одной из линий записи не будут подвержены эффекту непреднамеренного перемагничивания, позволяя использовать меньшие размеры ячеек.

Новая технология, переноса спинового момента (spin-torque-transfer-STT) или переключение с помощью переноса спина, использует электроны с заданным состоянием спина («поляризованные»), прямо вращая области. Особенно, если электроны текут внутрь слоя, должно измениться их вращение, это будет способствовать вращению, будет перенесено на ближайший слой. Это уменьшает величину тока, необходимую для записи информации в ячейку памяти, и потребление только при чтении и записи становится примерно одинаковым. Технология STT должна решить проблемы с которыми «классическая» технология MRAM будет сталкиваться при увеличении плотности размещения ячеек памяти и соответствующего увеличения тока необходимого для записи. Поэтому технология STT будет актуальна при использовании технологического процесса 65 нм и менее. Нижняя сторона такая, в настоящее время, STT необходимо переключать больше тока через управляющий транзистор, чем обычной MRAM, требующей больший транзистор, и необходимо поддерживать когерентность вращения. В целом, несмотря на это, STT требует намного меньшего тока записи, чем обычная или переключательная MRAM.

Другими возможными путями развития технологии магниторезистивной памяти являются технология термического переключения (TAS-Thermal Assisted Switching) при которой во время процесса записи магнитный туннельный переход быстро нагревается (подобно PRAM) и в остальное время остается стабильным при более низкой температуре, а также технология вертикального транспорта (VMRAM-vertical transport MRAM) в которой ток проходящий через вертикальный столбцы меняет магнитную ориентацию, и такое геометрическое расположение ячеек памяти уменьшает проблему случайного перемагничивания и соответственно может увеличить возможную плотность размещения ячеек.

2. Сравнение с другими типами памяти

2.1. Плотность размещения элементов в микросхеме

Главным фактором, от которого зависит себестоимость производства микросхем памяти, это плотность размещения в ней отдельных ячеек. Чем меньше размер одной ячейки, тем большее их количество может быть размещено на одной микросхеме, и соответственно большее число микросхем может быть произведено за один раз из одной кремниевой пластины. Это улучшает выход годных изделий, и снижает стоимость производства микросхем.

В памяти типа DRAM в качестве элементов памяти используются конденсаторы, проводники переносят ток к ним и от них, и управляющий транзистор - так называемая ячейка «1T/1C». Конденсатор представляет собой две маленькие металлические пластинки, разделённые тонким слоем диэлектрика, он может быть изготовлен таким маленьким, как это позволяет сделать текущее развитие технологического процесса. Память DRAM имеет наивысшую плотность ячеек из всех доступных на сегодняшний день типов памяти. Это делает её наиболее дешёвой, и она используется в качестве основной оперативной памяти компьютеров.

Своей конструкцией ячейка памяти MRAM похожа на ячейку DRAM, хотя иногда в ней не используется транзистор для записи информации. Однако как упоминалось выше, память MRAM испытывает проблему полувыбора, из-за которой размер ячейки при использовании обычной технологии MRAM ограничен размером 180 нм и более. Используя технологию MRAM с переключением режимов можно достичь гораздо меньшего размера ячейки до того как эффект полувыбора станет проблемой - по видимому около 90 нм. Большинство современных микросхем DRAM памяти имеют такой же размер ячейки. Хотя это достаточно хорошие характеристики для внедрения в производство, есть перспективы в достижении магниторезистивной памятью размеров 65 нм, аналогично самым передовым устройствам памяти, для этого требуются использовать технологию STT.

2.2. Энергопотребление

Так как конденсаторы, используемые в микросхемах DRAM, со временем теряют свой заряд, микросхемы памяти, использующие их, должны периодически обновлять содержимое всех ячеек, считывая каждую ячейку и перезаписывая её содержимое. Это требует наличия постоянного источника питания, поэтому, как только питание компьютера отключается, память типа DRAM теряет всю хранящуюся информацию. Чем меньше становятся размеры ячейки памяти, тем чаще необходимы циклы обновления, и в связи с этим потребление энергии увеличивается.

В отличие от DRAM, память MRAM не требует постоянного обновления. Это значит не только то, что память сохраняет записанную в нее информацию при отключенном питании, но и то что при отсутствии операций чтения или записи, энергия вообще не потребляется. Хотя теоретически при чтении информации память MRAM должна потреблять больше энергии, чем DRAM, на практике энергоёмкость чтения у них почти одинаковая. Тем не менее, процесс записи требует от трех до восьми раз больше энергии чем при чтении, эта энергия расходуется на изменение магнитного поля. Хотя точное количество энергии сберегаемой зависит от характера работы - более частая запись потребует больше энергии - в целом ожидается более низкое энергопотребление (до 99 % меньше) в сравнении с DRAM. При применении технологии STT MRAM потребление энергии при записи и чтении примерно одинаковое, и общее потребление энергии еще меньше.

Можно сравнить магниторезистивную память с еще одним конкурирующим типом памяти, с флэш-памятью. Как и магнито-резистивная память, флэш-память является энергонезависимой, она не теряет информацию при отключении питания, что делает её очень удобной для замены жёстких дисков в портативных устройствах, таких как MP3-плееры или цифровые камеры. При чтении информации, флэш-память и MRAM имеют схожее энергопотреблении. Однако для записи информации в микросхемах флэш-памяти, необходим мощный импульс напряжения (около 10 В), который накапливается определенное время в накачке заряда, для этого требуется много энергии и времени. Кроме этого импульс тока физически разрушает ячейки памяти, и информация в флэш-память может быть записана ограниченное число раз, прежде чем ячейка памяти выйдет из строя.

В отличие от флэш-памяти, микросхемам MRAM требуется энергии для записи ненамного больше, чем для чтения. Не надо увеличивать напряжение, не требуется накачка заряда. Это ведёт к более быстрым операциям, меньшему энергопотреблению, и к отсутствию ограниченого срока службы. Предполагается что, флэш-память будет первым типом микросхем памяти, который будет со временем заменён MRAM.

2.3. Быстродействие

Быстродействие памяти типа DRAM ограничено скоростью, с которой заряд, хранящийся в ячейках, может быть слит (для чтения) или накоплен (для записи). Работа MRAM основана на измерении напряжений, что предпочтительнее, чем работа с токами, так как требуется меньше времени на переходные процессы. Исследователи IBM продемонстрировали устройства MRAM с временем доступа порядка 2 нс, заметно лучше чем даже самые продвинутые DRAM построенные на самых новых технологических процессах. Преимущества по сравнению с Flash памятью более значительные, время чтения у них похожее, но время записи в тысячи раз меньше.

Только одна современная технология памяти может конкурировать в быстродействии с магниторезистивной памятью. Это статическая память или SRAM. Ячейками SRAM памяти являются триггеры, которые хранят одно из двух состояний так долго, как долго поступает энергия. Каждый триггер состоит из нескольких транзисторов. Так как транзисторы имеют очень низкое потребление энергии, их время переключения очень мало. Но поскольку ячейка памяти SRAM состоит из нескольких транзисторов, обычно четырёх или шести, её площадь больше, чем у ячейки памяти типа DRAM. Это делает память SRAM более дорогой, поэтому она используется только в малых объемах, в качестве особо быстродействующей памяти, например как кэш-память и регистры в большинстве современных моделей центральных процессоров.

Хотя магниторезистивная память не такая быстрая, как память типа SRAM, она достаточно интересна и в этом качестве. Она обладает более высокой плотностью, и разработчики центральных процессоров могли бы в будущем выбирать для использования в качестве кэш-памяти между большим объемом менее быстрой памяти MRAM и меньшим объемом более быстрой памяти типа SRAM. Остаётся увидеть, как она продаётся, как сыграет в будущем.

2.4. Общее сравнение

Магниторезистивная память имеет быстродействие, сравнимое с памятью типа SRAM, такую же плотность ячеек, но меньшее энергопотребление, чем у памяти типа DRAM, она более быстрая и не страдает деградацией по прошествии времени в сравнении с флэш-памятью. Это та комбинация свойств, которая может сделать её «универсальной памятью», способной заменить SRAM, DRAM и EEPROM и Flash. Этим объясняется большое количество направленных на её разработку исследований.

Конечно, на данный момент MRAM ещё не готова для широкого применения. Огромный спрос на рынке флэш-памяти вынуждает производителей к агрессивному внедрению новых технологических процессов. Самые последние фабрики, на которых например изготавливает микросхемы флэш-памяти ёмкостью 16 Гбайт фирма Samsung, используют 50 нм технологический процесс. На более старых технологических линиях изготавливаются микросхемы памяти DDR2 DRAM, для которых используется 90 нм технологический процесс предыдущего поколения.

Магниторезистивная память всё ещё в значительной степени находится «в разработке», и производится с помощью устарелых технологических процессов. Так как спрос на флэш-память в настоящее время превышает предложение, то еще не скоро появится компания, которая решится перевести одну из своих фабрик, с новейшим технологическим процессом на изготовление микросхем магниторезистивной памяти. Но и в этом случае, конструкция магниторезистивной памяти на сегодняшний момент проигрывает флэш-памяти по размерам ячейки, даже при использовании одинаковых технологических процессов.

3. История

• 1955 - изобретение памяти на магнитных сердечниках, использующей сходный с MRAM, способ чтения и записи информации.
• 1989 - учёные IBM сделали ряд ключевых открытий о «гигантском магниторезистивном эффекте» в тонкоплёночных структурах.
• 1995 - Motorola (в дальнейшем Freescale) начинает разработку MRAM.
• 2000 - IBM и Infeneon установили общую программу развития MRAM.
• 2002 - NVE объявляет о технологическом обмене с Cypress Semiconductor.
• 2003 - 128 кбит чип MRAM был представлен, изготовленный по 0,18 мкм технологии.

• Июнь - Infineon анонсирует 16-Мбит опытный образец, основанный на 0,18 мкм технологии.
• Сентябрь - MRAM становится стандартным продуктом в Freescale, которая начала испытывать MRAM.
• Октябрь - Тайваньские разработчики MRAM печатают 1 Мбит элементы на TSMC.
• Октябрь - Micron бросает MRAM, обдумывает другие памяти.
• Декабрь - TSMC, NEC, Toshiba описывают новые ячейки MRAM.
• Декабрь - Renesas Technology разрабатывают высокоскоростную, высоконадёжную технологию MRAM.

• Январь - Cypress испытывает MRAM, использует NVE IP.
• Март - Cypress продаёт дочернюю компанию MRAM.
• Июнь - Honeywell сообщает таблицу данных для 1-Мбит радиационно-устойчивой MRAM, используя 0,15 микрометров технологию.
• Август - рекорд MRAM: Ячейка памяти работает на 2 ГГц.
• Ноябрь - Renesas Technology и Grandis сотрудничают в Разработке 65 нм MRAM, применяя вращательно-крутящее перемещение.
• Декабрь - Sony представляет первую лабораторию производящую вращательно-крутящее-перемещение MRAM, которая использует вращательно-поляризованный ток через туннельный магниторезистивный слой, чтобы записать данные. Этот метод более энергоэффективен и более расширяем, чем обыкновенная MRAM. C дальнейшими преимуществами в материалах, этот процесс должен позволить плотности, большие, чем те, что возможны в DRAM.
• Декабрь - Freescale Semiconductor Inc. анонсирует MRAM, в которой вместо оксида алюминия используется оксид магния, позволяющий делать более тонкий изолирующий туннельный барьер и улучшенное битовое сопротивление в течение цикла записи, таким образом, уменьшая требуемый ток записи.

3.1. Текущий статус

• Февраль - Toshiba и NEC анонсировали 16 Мбит чип MRAM с новой «энерго-разветвляющейся» конструкцией. Они добились частоты перемещения в 200 МБ/с, с временем цикла 34 нс - лучшая производительность любого чипа MRAM. Они также гордятся наименьшим физическим размером в своём классе - 78,5 квадратных миллиметров - и низким требованием энергии 1,8 вольт.
• Июль - 10 Июля, Austin Texas - Freescale Semiconductor выводит на рынок 4-Mbit чипы MRAM, по цене приблизительно $25.00 за микросхему.

• Ноябрь - компания NEC разработала самую быструю в мире магниторезистивную SRAM-совместимую память, с рабочей частотой 250 МГц.

• В японском искусственном спутнике SpriteSat, была применена магниторезистивная память производства Freescale Semiconductor для замены компонентов SRAM и FLASH.
• Март - концерн Siemens выбрал в качестве энергонезависимой памяти для новых промышленных панелей оператора, микросхемы MRAM памяти емкостью 4 Mb, производства Everspin technologies.
• Июнь - Samsung и Hynix становятся партнерами по разработке STT-MRAM.
• Июнь - Freescale Semiconductor выделяет весь свой бизнес, связанный с магниторезистивной памятью, в отдельную компанию Everspin.

• Февраль - компании NEC и NEC Electronics заявили об успешной демонстрации работающей памяти магниторезисторного типа емкостью 32 Мбит.

• Апрель - компания Everspin представила первые в мире коммерчески доступные микросхемы MRAM ёмкостью 16 Mb.

4. Применение

Предполагается использовать память MRAM в таких устройствах как:

• Аэрокосмические и военные системы
• Цифровые фотоаппараты
• Ноутбуки
• Смарт карты
• Мобильные телефоны
• Сотовые базовые станции
• Персональные компьютеры
• Для замены SRAM с питанием от аккумуляторной батареи
• Специальные устройства для регистрации данных (чёрные ящики)

скачать
Данный реферат составлен на основе статьи из русской Википедии . Синхронизация выполнена 16.07.11 21:08:39 .

В настоящее время, когда каждый новый шаг в совершенствовании полупроводниковых технологий дается со все большим трудом, ученые ищут альтернативные возможности развития вычислительных систем. Естественный интерес ряда исследовательских групп (среди них Оксфордский и Техасский университеты, Массачусетский технологический институт, лаборатории Беркли, Сандия и Рокфеллера) вызвали природные способы хранения и обработки информации в биологических системах. Итогом их изысканий явился (или, точнее, еще только должен явиться) гибрид информационных и молекулярных технологий и биохимии - биокомпьютер. Идут разработки нескольких типов биокомпьютеров, которые базируются на разных биологических процессах. Это, в первую очередь, находящиеся в стадии разработки ДНК- и клеточные биокомпьютеры.

ДНК-компьютеры

Как известно, в живых клетках генетическая информация закодирована в молекуле ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). ДНК - это полимер, состоящий из субъединиц, называемых нуклеотидами. Нуклеотид представляет собой комбинацию сахара (дезоксирибозы), фосфата и одного из четырех входящих в состав ДНК азотистых оснований: аденина (А), тимина (Т), гуанина (G) и цитозина (C). Молекула ДНК образует спираль, состоящую из двух цепей, объединенных водородными связями. При этом основание А одной цепи может соединяться водородными связями только с основанием Т другой цепи, а основание G - только с основанием С. То есть, имея одну из цепей ДНК, всегда можно восстановить строение второй. Благодаря этому фундаментальному свойству ДНК, получившему название комплементарности, генетическая информация может точно копироваться и передаваться от материнских клеток к дочерним. Репликация молекулы ДНК происходит за счет работы специального фермента ДНК-полимеразы. Этот фермент скользит вдоль ДНК и синтезирует на ее основе новую молекулу, в которой все основания заменены на соответствующие парные. Причем фермент начинает работать только если к ДНК прикрепился коротенький кусочек-затравка (праймер). В клетках существует также родственная молекуле ДНК молекула матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК). Она синтезируется специальным ферментом, использующим в качестве образца одну из цепей ДНК, и комплементарна ей. Именно на молекуле РНК в клетке, как на матрице, с помощью специальных ферментов и вспомогательных факторов происходит синтез белков. Молекула РНК химически устойчивее, чем ДНК, поэтому экспериментаторам с ней работать удобнее. Последовательность нуклеотидов в цепи ДНК/РНК определяет генетический код. Единицей генетического кода - кодоном - является последовательность из трех нуклеотидов.

Ученые решили попытаться по примеру природы использовать молекулы ДНК для хранения и обработки данных в биокомпьютерах.

Первым из них был Леонард Эдлмен из Университета Южной Калифорнии (см.: “Molecular Computation of Solutions to Combinatorial Problems. Science, 1994, № 266, р. 1021), сумевший решить задачу гамильтонова пути. Суть ее в том, чтобы найти маршрут движения с заданными точками старта и финиша между несколькими городами (в данном случае семью), в каждом из которых разрешается побывать только один раз. “Дорожная сеть” представляет собой однонаправленный граф. Эта задача решается прямым перебором, однако при увеличении числа городов сложность ее возрастает экспоненциально. Каждый город Эдлмен идентифицировал уникальной последовательностью из 20 нуклеотидов. Тогда путь между любыми двумя городами будет состоять из второй половины кодирующей последовательности для точки старта и первой половины кодирующей последовательности для точки финиша (молекула ДНК, как и вектор, имеет направление). Синтезировать такие последовательности современная молекулярная аппаратура позволяет очень быстро. В итоге последовательность ДНК с решением составит 140 нуклеотидов (7x20).

Остается только синтезировать и выделить такую молекулу ДНК. Для этого в пробирку помещается около 100 триллионов молекул ДНК, содержащих все возможные 20-нуклеотидные последовательности, кодирующие города и пути между ними. Далее за счет взаимного притяжения нуклеотидов А-Т и G-C отдельные цепочки ДНК сцепляются друг с другом случайным образом, а специальный фермент лигаза сшивает образующиеся короткие молекулы в более крупные образования. При этом синтезируются молекулы ДНК, воспроизводящие все возможные маршруты между городами. Нужно лишь выделить из них те, что соответствуют искомому решению.

Эдлмен решил эту задачу биохимическими методами, последовательно удалив сначала цепочки, которые не начинались с первого города - точки старта - и не заканчивались местом финиша, затем те, что содержали более семи городов или не содержали хотя бы один. Легко понять, что любая из оставшихся после такого отбора молекула ДНК представляет собой решение задачи. (Подробнее см.: Боркус В. “ДНК - основа вычислительных машин”. PC Week/RE, № 29-30/99, с. 29).

Вслед за работой Эдлмена последовали другие. Ллойд Смит из Университета Висконсин решил с помощью ДНК задачу доставки четырех сортов пиццы по четырем адресам, которая подразумевала 16 вариантов ответа. Ученые из Принстонского университета решили комбинаторную шахматную задачу: при помощи РНК нашли правильный ход шахматного коня на доске из девяти клеток (всего их 512 вариантов).

Ричард Липтон из Принстона первым показал, как, используя ДНК, кодировать двоичные числа и решать проблему удовлетворения логического выражения. Суть ее в том, что, имея некоторое логическое выражение, включающее n логических переменных, нужно найти все комбинации значений переменных, делающих выражение истинным. Задачу можно решить только перебором 2n комбинаций. Все эти комбинации легко закодировать с помощью ДНК, а дальше действовать по методике Эдлмена. Липтон предложил также способ взлома шифра DES (американский криптографический), трактуемого как своеобразное логическое выражение (www.wisdom.weizmann.ac.il/users/udi/public_html/index.html). Первую модель биокомпьютера, правда, в виде механизма из пластмассы, в 1999 г. создал Ихуд Шапиро из Вейцмановского института естественных наук. Она имитировала работу “молекулярной машины” в живой клетке, собирающей белковые молекулы по информации с ДНК, используя РНК в качестве посредника между ДНК и белком.

А в 2001 г. Шапиро удалось реализовать модель в реальном биокомпьютере (см. Programmable andautonomous computing machine made of biomoleciles, Nature, 2001, № 44, р. 430), который состоял из молекул ДНК, РНК и специальных ферментов. Молекулы фермента выполняли роль аппаратного, а молекулы ДНК - программного обеспечения. При этом в одной пробирке помещалось около триллиона элементарных вычислительных модулей. В результате скорость вычислений могла достигать миллиарда операций в секунду, а точность - 99,8%.

Пока биокомпьютер Шапиро может применяться лишь для решения самых простых задач, выдавая всего два типа ответов: “истина” или “ложь”. В проведенных экспериментах за один цикл все молекулы ДНК параллельно решали единственную задачу. Однако потенциально они могут трудиться одновременно над разными задачами, в то время как традиционные ПК являются, по сути, однозадачными.

В конце февраля 2002 г. появилось сообщение, что фирма Olympus Optical претендует на первенство в создании коммерческой версии ДНК-компьютера, предназначенного для генетического анализа. Машина была создана в сотрудничестве с доцентом Токийского университета Акирой Тояма.

Компьютер, построенный Olympus Optical, имеет молекулярную и электронную составляющие. Первая осуществляет химические реакции между молекулами ДНК, обеспечивает поиск и выделение результата вычислений. Вторая - обрабатывает информацию и анализирует полученные результаты.

Анализ генов обычно выполняется вручную и требует много времени: при этом формируются многочисленные фрагменты ДНК и контролируется ход химических реакций. “Когда ДНК-компьютинг будет использоваться для генетического анализа, задачи, которые ранее выполнялись в течение трех дней, можно будет решать за шесть часов”, - сказал сотрудник Olympus Optical Сатоши Икута.

В компании надеются поставить технологию генетического анализа на основе ДНК-компьютера на коммерческую основу. Она найдет применение в медицине и фармации. Ученые планируют внедрять молекулярные наноустройства в тело человека для мониторинга состояния его здоровья и синтеза необходимых лекарств.

Возможностями биокомпьютеров заинтересовались и военные. Американское агентство по исследованиям в области обороны DARPA выполняет проект, получивший название Bio-Comp (Biological Computations, биологические вычисления). Его цель - создание мощных вычислительных систем на основе ДНК. Попутно исследователи надеются научиться управлять процессами взаимодействия белков и генов. Для этого планируется создать мощный симулятор Bio-SPICE, способный средствами машинной графики визуализировать биомолекулярные процессы. Bio-SPICE планируется развивать на принципах открытых исходников (open source). Программа рассчитана на пять лет.

Клеточные компьютеры

Еще одним интересным направлением является создание клеточных компьютеров. Для этой цели идеально подошли бы бактерии, если бы в их геном удалось включить некую логическую схему, которая могла бы активизироваться в присутствии определенного вещества. Такие компьютеры очень дешевы в производстве. Им не нужна столь стерильная атмосфера, как при производстве полупроводников. И единожды запрограммировав клетку, можно легко и быстро вырастить тысячи клеток с такой же программой.

В 2001 г. американские ученые создали трансгенные микроорганизмы (т. е. микроорганизмы с искусственно измененными генами), клетки которых могут выполнять логические операции И и ИЛИ.

Специалисты лаборатории Оук-Ридж, штат Теннесси, использовали способность генов синтезировать тот или иной белок под воздействием определенной группы химических раздражителей. Ученые изменили генетический код бактерий Pseudomonas putida таким образом, что их клетки обрели способность выполнять простые логические операции. Например, при выполнении операции И в клетку подаются два вещества (по сути - входные операнды), под влиянием которых ген вырабатывает определенный белок. Теперь ученые пытаются создать на базе этих клеток более сложные логические элементы, а также подумывают о возможности создания клетки, выполняющей параллельно несколько логических операций.

Потенциал биокомпьютеров очень велик. По сравнению с обычными вычислительными устройствами они имеют ряд уникальных особенностей. Во-первых, они используют не бинарный, а тернарный код (так как информация в них кодируется тройками нуклеотидов). Во-вторых, поскольку вычисления производятся путем одновременного вступления в реакцию триллионов молекул ДНК, они могут выполнять до 1014 операций в секунду (правда, извлечение результатов вычислений предусматривает несколько этапов очень тщательного биохимического анализа и осуществляется гораздо медленнее). В-третьих, вычислительные устройства на основе ДНК хранят данные с плотностью, в триллионы раз превышающей показатели оптических дисков. И наконец, ДНК-компьютеры имеют исключительно низкое энергопотребление.

Однако в разработке биокомпьютеров ученые столкнулись с целым рядом серьезных проблем. Первая связана со считыванием результата - современные способы секвенирования (определения кодирующей последовательности) не совершенны: нельзя за один раз секвенировать цепочки длиной хотя бы в несколько тысяч оснований. Кроме того, это весьма дорогостоящая, сложная и трудоемкая операция.

Вторая проблема - ошибки в вычислениях. Для биологов точность в 1% при синтезе и секвенировании оснований считается очень хорошей. Для ИТ она неприемлема: решения задачи могут потеряться, когда молекулы просто прилипают к стенкам сосудов; нет гарантий, что не возникнут точечные мутации в ДНК, и т. п. И еще - ДНК с течением времени распадаются, и результаты вычислений исчезают на глазах! А клеточные компьютеры работают медленно, и их легко “сбить с толку”. Со всеми этими проблемами ученые активно борются. Насколько успешно - покажет время.

Биокомпьютеры не рассчитаны на широкие массы пользователей. Но ученыенадеются, что они найдут свое место в медицине и фармации. Глава израильской исследовательской группы профессор Эхуд Шапиро уверен, что в перспективе ДНК-наномашины смогут взаимодействовать с клетками человека, осуществлять наблюдение за потенциальными болезнетворными изменениями и синтезировать лекарства для борьбы с ними.

Наконец, с помощью клеточных компьютеров станет возможным объединение информационных и биотехнологий. Например, они смогут управлять химическим заводом, регулировать биологические процессы внутри человеческого организма, производить гормоны и лекарственные вещества и доставлять к определенному органу необходимую дозу лекарств.

Клеточные компьютеры представляют собой самоорганизующиеся колонии различных "умных" микроорганизмов, в геном которых удалось включить некую логическую схему, которая могла бы активизироваться в присутствии определенного вещества. Для этой цели идеально подошли бы бактерии, стакан с которыми и представлял бы собой компьютер. Такие компьютеры очень дешевы в производстве. Им не нужна столь стерильная атмосфера, как при производстве полупроводников.

Главным свойством компьютера такого рода является то, что каждая их клетка представляет собой миниатюрную химическую лабораторию. Если биоорганизм запрограммирован, то он просто производит нужные вещества. Достаточно вырастить одну клетку, обладающую заданными качествами, и можно легко и быстро вырастить тысячи клеток с такой же программой.

Основная проблема, с которой сталкиваются создатели клеточных биокомпьютеров, - организация всех клеток в единую работающую систему. На сегодняшний день практические достижения в области клеточных компьютеров напоминают достижения 20-х годов в области ламповых и полупроводниковых компьютеров. Сейчас в Лаборатории искусственного интеллекта Массачусетского технологического университета создана клетка, способная хранить на генетическом уровне 1 бит информации. Также разрабатываются технологии, позволяющие единичной бактерии отыскивать своих соседей, образовывать с ними упорядоченную структуру и осуществлять массив параллельных операций.

Трансгенные технологии

В 2001 г. американские ученые создали трансгенные микроорганизмы (т. е. микроорганизмы с искусственно измененными генами), клетки которых могут выполнять логические операции «И» и «ИЛИ», возможны сочетания этих операций. Специалисты лаборатории Оук-Ридж, штат Теннесси, использовали способность генов синтезировать тот или иной белок под воздействием определенной группы химических раздражителей. Ученые изменили генетический код бактерий Pseudomonas putida таким образом, что их клетки обрели способность выполнять простые логические операции. Например, при выполнении операции И в клетку подаются два вещества (по сути - входные операнды), под влиянием которых ген вырабатывает определенный белок. Теперь ученые пытаются создать на базе этих клеток более сложные логические элементы, а также подумывают о возможности создания клетки, выполняющей параллельно несколько логических операций.

Потенциал биокомпьютеров очень велик. К достоинствам, выгодно отличающим их от компьютеров, основанных на кремниевых технологиях, относятся:

1) более простая технология изготовления, не требующая для своей реализации столь жестких условий, как при производстве полупроводников 2) использование не бинарного, а тернарного кода (информация кодируется тройками нуклеотидов), что позволит при меньшем количестве шагов перебрать большее число вариантов при анализе сложных систем 3) потенциально исключительно высокая производительность, которая может составлять до 1014 операций в секунду за счет одновременного вступления в реакцию триллионов молекул ДНК 4) возможность хранить данные с плотностью, в триллионы раз превышающей показатели оптических дисков 5) исключительно низкое энергопотребление

Однако, наряду с очевидными достоинствами, биокомпьютеры имеют и существенные недостатки, такие как:

1) сложность со считыванием результатов - современные способы определения кодирующей последовательности не совершенны, сложны, трудоемки и дороги 2) низкая точность вычислений, связанная с возникновением мутаций, прилипанием молекул к стенкам сосудов и т.д. 3) невозможность длительного хранения результатов вычислений в связи с распадом ДНК в течение времени

Хотя до практического использования биокомпьютеров еще очень далеко, и они вряд ли будут рассчитаны на широкие массы пользователей, предполагается, что, они найдут достойное применение в медицине и фармакологии, а также с их помощью станет возможным объединение информационных и биотехнологий.

Биокомпьютеры будут управлять гигантскими заводами, странами и поведением людей. Компьютерами будущего станут ДНК и бактерии.

Учёные уже определились, как можно будет обойти закон Мура, согласно которому количество транзисторов, размещаемых на кристалле интегральной схемы, удваивается каждые два года.

Закон предсказывает, что к 2060 г. элементы микросхемы станут размером с атом, что невозможно с точки зрения квантовой механики. Хотя произойти это может гораздо раньше.

За последние несколько лет период удвоения производительности сократился с двух до полутора лет.

Впрочем, сам Гордон Мур еще в 2007 г. высказал мысль, что его закон скоро перестанет действовать из-за атомарной природы вещества и ограничения скорости света. Однако это не означает остановку технического прогресса. Принципиально новый его этап начнется, когда человечество откажется от квантових компьютеров в пользу биологических.

Биокомпьютеры — своеобразный гибрид информационных технологий и биологических систем

Исследователи биологии, физики, химии, генетики — используют природные процессы для создания искусственных вычислительных схем. Согласно прогнозу агентства IDC к 2020 г. объём данных, созданных и сохраненных человечеством, достигнет 40 000 эксабайт. Это 40 трлн гигабайт, или по 5200 гигабайт на человека.

Для хранения такого объёма информации было бы достаточно менее 100 г ДНК. Вычислительная мощность ДНК-процессора размером с каплю превышает возможности самых продвинутых суперкомпьютеров.

Более 10 трлн ДНК-молекул занимают объём всего в 1 куб. см. Такого количества достаточно для хранения объёма информации в 10 Тбайт, при этом они могут производить 10 трлн операций в секунду.

Ещё одно преимущество ДНК-процессоров в сравнении с обычными кремниевыми заключается в том, что триллионы молекул ДНК, работая одновременно, могут производить все вычисления не последовательно, а параллельно, что обеспечивает моментальное выполнение сложнейших математических расчётов (до 1014 операций в секунду).

Теоретически кодировать информацию в молекулах несложно: по сути, это происходит по аналогии с обычным программированием. Современные компьютеры работают с бинарной логикой: используя последовательность нулей и единиц, можно закодировать любую информацию.

В молекулах ДНК имеется четыре базовых основания: аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T), связанных в цепочку. При кодировании информации на молекуле ДНК используется четверичная логика.

Как современные микропроцессоры имеют набор базовых функций типа сложения, сдвига, логических операций, так ДНК-молекулы под воздействием энзимов могут выполнять такие базовые операции, как разрезание, копирование, вставка и т. п.

Причём разные манипуляции с ДНК-молекулами идут параллельно — они не будут влиять друг на друга. Это необходимо для решения многоуровневых задач.

Экспериментов было немало, причём использовались не только ДНК, но и РНК. Ученые Принстонского университета заставили молекулы рибонуклеиновой кислоты решать комбинаторную шахматную задачу. РНК нашли правильный ход шахматного коня на доске из 512 вариантов.

Первый «физически осязаемый» биокомпьютер в 1999 г. создал профессор Ихуд Шапиро Вейцмановского института естественных наук. Пластмассовая модель имитировала работу молекулярной машины в живой клетке.

В 2001-м Шапиро удалось воплотить систему в реальном биокомпьютере, который состоял из молекул ДНК, РНК и специальных ферментов. Молекулы фермента выполняли роль аппаратного, а молекулы ДНК — программного обеспечения. При этом в одной пробирке помещалось около триллиона элементарных вычислительных модулей.

В результате скорость вычислений достигла миллиарда операций в секунду, а точность — 99,8%. Но биокомпьютер Шапиро может применяться лишь для решения самых простых задач, выдавая всего два типа ответа: «истина» или «ложь».

В конце февраля 2002 г. появилось сообщение, что японская фирма Olympus Optical в сотрудничестве с профессором Токийского университета Акирой Тоямой претендует на первенство в создании коммерческой версии ДНК-компьютера. Обычно анализ генов выполняется вручную и занимает более трёх дней: Биосистема же способна выполнять все необходимые расчёты всего за шесть часов.

Результаты более свежих исследований и достижений в этой сфере остаются засекреченными. Из дозированных сообщений известно лишь, что учёные работают над решением двух принципиальных задач, без ответа на которые невозможно создать полноценный биокомпьютер. Первая — организация клеток в единую рабочую систему. Вторая — быстрое и правильное извлечение сохраненной информации.

Биокомпьютер заменит все традиционные технические средства

Биокомпьютеры произведут революцию не только в IT-сфере, но и во многих других отраслях.

Учёные уверены, что в перспективе ДНК-машины смогут взаимодействовать с клетками человека, осуществлять наблюдение за потенциальными болезнетворными изменениями и синтезировать лекарства для борьбы с ними, производить гормоны и доставлять определенную дозу препарата к конкретному органу.

Психиатры говорят о возможности внедрения крошечных биомашин в организм человека для лечения психических расстройств, а со временем и для коррекции поведенческих реакций.

С помощью клеточных компьютеров можно будет объединить технологии для управления предприятиями всех видов продукции. Причём всего за несколько часов можно будет проанализировать эффективность деятельности огромного завода, просчитать конкурентоспособность основных видов товаров и необходимость расширения производства.

Биокомпьютерные технологии в бизнесе, науке, производстве и даже в управлении государством позволят моментально найти наилучшие решения — это избавит мир от фатальных проблем, связанных с не­­умелым руководством.

Способность получать как можно больше пользы за счёт технологий

Московская Государственная Академия Приборостроения и Информатики

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

по информационным экономическим системам

«Биокомпьютеры»

Выполнил: Пяров Тимур Р
ЭФ2, 2 курс, 35.14

2002
Москва
Оглавление

Полностью био. 3

В Германии создан первый в мире нейрочип, сочетающий электронные элементы и нервные клетки 4

Биология in silico. 5

Инфузорное программирование. 8

Биоалгоритмика. 11

Биочипы как пример индустриальной биологии. 17

Первый биокомпьютер

Взяв нейроны улитки, они закрепили их на кремниевом чипе при помощи микроскопических пластмассовых держателей (на фото ). В итоге каждая клетка оказалась соединена как с соседними клетками, так и с чипом. Подавая через чип на определённую клетку электрические импульсы, можно управлять всей системой.

)

Полностью био

Группа ученых из Вейцмановского Института (Weizmann Institute), Израиль, удалось создать первый в мире компьютер, все обрабатываемые данные и компоненты которого, включая "железо", программы и систему ввода-вывода, умещаются в одной стеклянной пробирке. Фокус заключается в том, что вместо традиционных кремниевых чипов и металлических проводников новый компьютер состоит из набора биомолекул - ДНК, РНК и некоторых ферментов. При этом ферменты (или, по-другому, энзимы) выступают в роли "железа", а программы и данные зашифрованы собой парами молекул, формирующих цепочки ДНК (на иллюстрации) .

По словам руководителя проекта профессора Эхуда Шапиро (Ehud Shapiro), биокомпьютер пока может решать лишь самые простые задачи, выдавая всего два типа ответов: "истина" или "ложь". При этом в одной пробирке помещается одновременно до триллиона элементарных вычислительных модулей, которые могут выполнять до миллиарда операций в секунду. Точность вычислений при этом составит 99,8%. Для проведения вычислений необходимо предварительно смешать в пробирке вещества, соответствующие "железу", "программному обеспечению" и исходным данным, при этом ферменты, ДНК и РНК провзаимодействуют таким образом, что в результате образуется молекула, в которой зашифрован результат вычислений.

Комментируя новое достижение Шапиро сообщил, что природа предоставила человеку превосходные молекулярные машины для кодирования и обработки данных, и, хотя ученые еще не научились синтезировать такие машины самостоятельно, использование достижений природы уже в скором будущем позволит решить эту проблему. В будущем молекулярные компьютеры могут быть внедрены в живые клетки, чтобы оперативно реагировать на негативные изменения в организме и запускать процессы синтеза веществ, способных противостоять таким изменениям. Кроме этого, благодаря некоторым своим особенностям, биокомпьютеры смогут вытеснить электронные машины из некоторых областей науки.

В Германии создан первый в мире нейрочип, сочетающий электронные элементы и нервные клетки

Группе учёных из мюнхенского Института биохимии имени Макса Планка удалось создать первый в мире нейрочип. Микросхема, изготовленная Питером Фромгерцом и Гюнтером Зеком, сочетает в себе электронные элементы и нервные клетки.

Главной проблемой при создании нейрочипов всегда была сложность фиксации нервных клеток на месте. Когда клетки начинают образовывать соединения друг с другом, они неизбежно смещаются. На этот раз учёным удалось избежать этого.

Взяв нейроны улитки, они закрепили их на кремниевом чипе при помощи микроскопических пластмассовых держателей. В итоге каждая клетка оказалась соединена как с соседними клетками, так и с чипом. Подавая через чип на определённую клетку электрические импульсы, можно управлять всей системой.

Сочетание биологических и компьютерных систем таит в себе огромный потенциал. По мнению специалистов, нейрочипы позволят создать более совершенные, способные к обучению компьютеры, а также протезы для замены повреждённых участков мозга и высокочувствительные биосенсоры.

Как заявил недавно знаменитый британский физик Стивен Хокинг, если мы хотим, чтобы биологические организмы по-прежнему превосходили электронные, нам придётся поискать способ объединить компьютеры и человеческий мозг, либо попытаться искусственным путём усовершенствовать собственные гены. (Подробнее об этом рассказывается здесь )

Впрочем, такие проекты пока остаются фантастикой. До их реализации пока ещё очень далеко, а пока главным предназначением устройств, подобных созданной в Мюнхене нейросхеме, является изучение механизмов работы нервной системы и человеческой памяти.

Источник: Nature

Биология in silico

В ычислительная биология, она же биоинформатика, она же компьютерная генетика - молодая наука, возникшая в начале 80-х годов на стыке молекулярной биологии и генетики, математики (статистики и теории вероятности) и информатики, испытавшая влияние лингвистики и физики полимеров. Толчком к этому послужило появление в конце 70-х годов быстрых методов секвенирования* последовательностей ДНК*. Нарастание объема данных происходило лавинообразно (рис. 2) и довольно скоро стало ясно, что каждая полученная последовательность не только представляет интерес сама по себе (например, для целей генной инженерии и биотехнологии), но и приобретает дополнительный смысл при сравнении с другими. В 1982 году были организованы банки данных нуклеотидных последовательностей - GenBank в США и EMBL в Европе. Первоначально данные переносились в банки из статей вручную, однако, когда этот процесс начал захлебываться, все ведущие журналы стали требовать, чтобы последовательности, упоминаемые в статье, были помещены в банк самими авторами. Более того, поскольку секвенирование уже давно стало рутинным процессом, который выполняют роботы или студенты младших курсов на лабораторных работах, многие последовательности сейчас попадают в банки без публикации. Банки постоянно обмениваются данными и, в этом смысле, практически равноценны, однако средства работы с ними, разрабатываемые в Центре биотехнологической информации США и Европейском институте биоинформатики, различны. Пожалуй, первым биологически важным результатом, полученным при помощи анализа последовательностей, было обнаружение сходства вирусного онкогена v-sis и нормального гена фактора роста тромбоцитов, что привело к значительному прогрессу в понимании механизма рака. С тех пор работа с последовательностями стала необходимым элементом лабораторной практики.

В 1995 году был секвенирован первый бактериальный геном*, в 1997 - геном дрожжей. В 1998 было объявлено о завершении секвенирования генома первого многоклеточного организма - нематоды 1 . По состоянию на 1 сентября 2001 года доступны 55 геномов бактерий, геном дрожжей, практически полные геномы Arabidopsis thaliana (растения, родственного горчице), нематоды, мухи дрозофилы - все это стандартные объекты лабораторных исследований. Уже два раза (весной 2000 и зимой 2001 года) было объявлено о практическом завершении секвенирования генома человека - имеющиеся фрагменты действительно покрывают его более чем на 90%. Количество геномов, находящихся в распоряжении фармацевтических и биотехнологических компаний, оценить трудно, хотя, по-видимому, оно составляет многие десятки и даже сотни. Ясно, что подавляющее большинство генов в этих геномах никогда не будет исследовано экспериментально. Поэтому компьютерный анализ и становится основным средством изучения.

Все это привело к тому, что биоинформатика стала чрезвычайно модной областью науки, спрос на специалистов в которой очень велик. Следует отметить, что одним из неприятных последствий возникшего шума стало то, что биоинформатикой называют всё, где есть биология и компьютеры 2 . В то же время многие области уже пережили такие моменты (например, теория информации 3), и хочется надеяться, что за пеной ажиотажа не пропадет то действительно интересное, что делается в настоящей биоинформатике.

Традиционно к биоинформатике относится:

Статистический анализ последовательностей ДНК;

Предсказание функции по последовательности (распознавание генов в последовательности ДНК, поиск регуляторных сигналов, предсказание функций белков - некоторые из этих задач рассмотрены в следующей статье);

Анализ пространственной структуры белков и нуклеиновых кислот, в том числе предсказание структуры белка по последовательности, - здесь биоинформатика граничит с биофизикой и физикой полимеров;

Теория молекулярной эволюции и систематика.

Следует отметить, что многие задачи из разных областей решаются сходными алгоритмами, один из примеров этого приводится в статье М. А. Ройтберга.

В последние годы возник ряд новых задач, связанных с прогрессом в области автоматизации не только секвенирования, но и других экспериментальных методов: масс-спектрометрии, анализа белок-белковых взаимодействий, исследования работы генов в различных тканях и условиях (см. статью И. А. Григорян и В. Ю. Макеева в этом номере). При этом не только возникает необходимость создавать и заимствовать из других областей новые алгоритмы (например, для обработки результатов экспериментов в области протеомики* широко применяются методы анализа изображений), но и происходит распространение биоинформатических подходов на смежные области, например популяционную и медицинскую генетику. Существенно при этом, что роль биоинформатики не сводится к обслуживанию экспериментаторов, как это было еще несколько лет назад: у нее появились собственные задачи. Более подробно об этом можно прочитать в обзоре (М. С. Гельфанд, А. А. Миронов. Вычислительная биология на рубеже десятилетий. Молекулярная биология. 1999, т. 33, № 6, с. 969-984); можно упомянуть также сборник статей (Математические методы для анализа последовательностей ДНК. М. С. Уотермен, ред. - М.: Мир, 1999). Проект курса по биоинформатике, перечисляющий основные направления. Основные журналы по биоинформатике - «Bioinformatics», «Journal of Computational Biology» и «Briefings in Bioinformatics», конференции - ISMB (Intellectual Systems for Molecular Biology) и RECOMB (International Conference on Computational Biology).

1 (обратно к тексту) - Вопрос о том, что такое полностью секвенированный геном многоклеточного организма, нетривиален. В частности, значительную его часть (несколько процентов) составляют повторы, которые и вообще крайне сложны для секвенирования. В таких областях находится мало генов, и поэтому их обычно оставляют «на потом». Текущее же состояние генома человека напоминает рассыпанную мозаику, часть элементов которой отсутствует, а кроме того, подмешаны фрагменты других мозаик (посторонние последовательности).
2 (обратно к тексту) - В плане одного академического института на 2001 год в разделе «биоинформатика» можно было встретить, например, компьютерное моделирование сокращений сердечной мышцы - это очень интересная и уважаемая, но совершенно отдельная тема. А в университетском курсе биоинформатики предлагается изучать «Возможный механизм пунктурной терапии».
(обратно к тексту) - См. очень поучительную заметку Клода Шеннона «The Bandwagon» (Trans. IRE, 1956, ИТ-2 (1), 3, русский перевод в: К. Шеннон. Работы по теории информации и кибернетике. - М.: Изд-во иностранной литературы, 1963) . Вот цитата: «Сейчас теория информации, как модный опьяняющий напиток, кружит голову всем вокруг. Для всех, кто работает в области теории информации, такая популярность несомненно приятна и стимулирует их работу, но в то же время и настораживает… Здание нашего несколько искусственно созданного благополучия слишком легко может рухнуть, как только в один прекрасный день окажется, что при помощи нескольких магических слов, таких как информация , энтропия , избыточность … нельзя решить всех нерешенных проблем… На понятия теории информации очень большой, даже, может быть, слишком большой спрос. Поэтому мы сейчас должны обратить особое внимание на то, чтобы исследовательская работа в нашей области велась на самом высоком научном уровне, который только возможно обеспечить».

ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) - полимерная молекула, элементарными единицами которой являются четыре нуклеотида : A, C, G, T. Ген - участок ДНК, кодирующий один белок. Белок - полимер, в построении которого принимают участие 20 аминокислот (на самом деле больше, но другие аминокислоты появляются в результате дополнительной химической модификации). Белки играют основную роль в жизни клетки - формируют ее скелет, катализируют химические реакции, выполняют регуляторные и транспортные функции. В живой клетке каждая молекула белка имеет сложную пространственную структуру (см. рис. 1).

Секвенирование - определение последовательности нуклеотидов во фрагменте ДНК. Именно это имеется в виду, когда в газетах пишут о «расшифровке генома человека». Исследование работы генов в масштабе целых организмов, а также эволюция геномов составляют предмет геномики , а анализ полного набора белков в клетке и их взаимодействий друг с другом - предмет протеомики 2 .

Инфузорное программирование

Во второй декаде сентября в Праге прошла 6-я «Европейская конференция по искусственной жизни» - междисциплинарный форум, на который собираются ученые, изучающие природу и перенимающие в своих исследованиях ее «творческий опыт».

Н апример, исследователи из голландского «Центра природных вычислений» при Лейденском университете полагают, что, освоив некоторые приемы генетических манипуляций, заимствованные у простейших одноклеточных организмов - ресничных инфузорий, человечество сможет воспользоваться гигантским вычислительным потенциалом, скрытым в молекулах ДНК.

Ресничные обитают на Земле, по меньшей мере, два миллиарда лет, их обнаруживают практически повсюду, даже в самых негостеприимных местах. Директор Центра Гжегож Розенберг (Grzegorz Rozenberg), называет эти инфузории «одним из наиболее успешных организмов на Земле». Ученые объясняют такую «удачливость» чрезвычайно эффективными механизмами манипуляции собственной ДНК, позволяющими инфузориям приспосабливаться практически к любой среде обитания.

Уникальность ресничных в том, что их клетка имеет два ядра - одно большое, «на каждый день», где в отдельных нитях хранятся копии индивидуальных генов; и одно маленькое, хранящее в клубке используемую при репродукции единственную длинную нить ДНК со всеми генами сразу. В ходе размножения «микроядро» используется для построения «макроядра» нового организма. В этом ключевом процессе и происходят чрезвычайно интересные для ученых «нарезание» ДНК микроядра на короткие сегменты и их перетасовка, гарантирующие то, что в макроядре непременно окажутся нити с копиями всех генов.

Розенбергом и его коллегами установлено, что способ, с помощью которого создаются эти фрагменты, удивительно напоминает технику «связных списков», издавна применяемую в программировании для поиска и фиксации связей между массивами информации. Более глубокое изучение репродуктивной стратегии ресничных инфузорий при сортировке ДНК открывает новые и интересные методы «зацикливания», сворачивания, исключения и инвертирования последовательностей.

Напомним, что в 1994 году Леонардом Эдлманом (Leonard Adleman) экспериментально было продемонстрировано, как с помощью молекул ДНК в единственной пробирке можно быстро решать классическую комбинаторную «задачу про коммивояжера» (обход вершин графа по кратчайшему маршруту), «неудобную» для компьютеров традиционной архитектуры. Результаты же экспериментов ученых из лейденского центра дают основания надеяться, что в недалеком будущем ресничные инфузории можно будет использовать для реальных ДНК-вычислений.

А вот английские исследователи из компании British Telecom пришли к выводу, что изучение поведения колоний бактерий дает ключ к решению сложнейшей задачи упорядочивания коммуникационных сетей.

Для описания ближайшего будущего компьютеров сегодня все чаще привлекают популярную концепцию «всепроникающих вычислений» - идею о гигантской совокупности микрокомпьютеров, встроенных во все предметы быта и незаметно взаимодействующих друг с другом. В этой единой беспроводной сети будет увязано все: кухонная техника, бытовая электроника, следящие за микроклиматом сенсоры в комнатах, радиомаяки на детях и домашних животных… Список этот можно увеличивать бесконечно. Но сейчас добавление каждой новой «умной штучки» отнимает массу времени, чтобы взаимно подстроить работу этого устройства и уже сформировавшейся конфигурации. В концепции же будущего, поскольку хозяева дома, по определению, не обладают ни временем, ни знаниями для настройки совместной работы всей этой армии бесчисленных «разумных вещей», изначально предполагается способность системы к самоорганизации. Поэтому достаточно естественно, что взгляд ученых устремился к природе, где подобные задачи решены давно и успешно. В частности, эксперименты исследователей British Telecom показали, что их система, имитирующая поведение колонии бактерий в строматолитах 1 , способна поддерживать работу сети из нескольких тысяч устройств, автоматически управляя большими популяциями отдельных элементов.

Для симуляции функционирования такой колонии британскими учеными была создана сеть из трех тыс. узлов. Основой самоорганизации стало присвоение различных приоритетов рассылаемым по сети пакетам данных. Например, высший приоритет получили «информационные» пакеты, доносящие послания от одного узла к другому (кроме них в системе рассылаются еще «управляющие», «конфигурирующие» и прочие пакеты), поэтому ими занимаются устройства, имеющие в данный момент наилучшие связи с максимальным числом элементов сети.

В British Telecom полагают, что воплощение экспериментальной концепции в реальных продуктах можно ожидать уже через пять-шесть лет.

Еще одна любопытная разработка была представлена на конференции бельгийскими исследователями под руководством профессора Марко Дориго (Marco Dorigo). Они продемонстрировали, что программы, имитирующие стратегию поведения муравьиного сообщества, могут успешно управлять работой сложных компьютерных сетей.

Рыская в поисках корма, муравьи-разведчики оставляют за собой меченую феромонами дорожку. При этом зачастую к одному источнику пищи прокладывается сразу несколько троп, но разведчик, открывший самую короткую тропинку, возвращается быстрее и уводит за собой соплеменников. Выделяемые ими феромоны делают тропку более пахучей, чем остальные - в результате самая выгодная тропа быстро становится самой популярной. Учёные взяли эту тактику на вооружение: созданные ими программные агенты случайным образом «прозванивают» каналы связи между различными узлами сети и метят «тропинки» цифровыми «феромонами», на основании чего определяют оптимальный маршрут для передачи пакетов данных из одной точки в другую.

Практические испытания проводились в сетях Национального научного фонда США и японской корпорации NTT. Синтетические «муравьи» должны были, ничего не зная о конфигурации сети, отыскать кратчайшую дорогу от одного узла к другому. Быстро исследовав сеть, агенты определили её строение и вскоре уже могли «подсказать» любому информационному пакету к какому следующему узлу ему нужно направиться, чтобы достичь своей цели быстрее. Иначе говоря, был реализован механизм высококачественного интеллектуального роутинга, причем при возникновении различных «заторов» в сети «искусственные муравьи» реконфигурировали схему роутинга быстрее, чем традиционные решения.

Биоалгоритмика

Эта заметка посвящена разделу биоинформатики, который можно назвать «биоалгоритмикой», - алгоритмам анализа первичных структур (последовательностей) биополимеров. Биоалгоритмика находится на стыке прикладной теории алгоритмов и теоретической молекулярной биологии и, подобно другим разделам биоинформатики, бурно развивалась в течение 70-х - 90-х годов XX века 1 .

А лгоритмы анализа символьных последовательностей и связанные с ними алгоритмы сортировки и алгоритмы на графах активно изучались и разрабатывались, начиная со второй половины 50-х годов. Алгоритмический бум 60-х - 70-х годов был связан как с разработкой теоретических моделей вычислений (конечные автоматы и их варианты с различными видами памяти), так и с появлением компьютеров и, следовательно, реальной потребностью в обработке значительных (по тем временам) объемов данных. Своеобразными итогами этого периода стали многотомное «Искусство программирования» Д. Кнута (1968-1973) и «Построение и анализ вычислительных алгоритмов» А. Ахо, Дж. Хопкрофта и Дж. Ульмана (1976). Анализ достижений этого замечательного этапа в развитии теории алгоритмов есть также в книге: В. А. Успенский, А. Л. Семенов. Теория алгоритмов: основные открытия и приложения. - М.: Наука, 1987.

Таким образом, к моменту создания первых баз данных последовательностей ДНК и белков - началу 80-х годов - алгоритмический аппарат был, в значительной степени, готов. При этом специалисты в области алгоритмов рассматривали биологические приложения в одном ряду с техническими, одни и те же алгоритмы применялись, например, для сравнения («выравнивания») биологических последовательностей и для поиска сбоев при хранении файлов. Характерно название первого сборника работ по биоалгоритмике - «Time Warps, String Edits, and Macromolecules: The Theory and Practice of Sequence Comparison» (Sankoff, D and Kruskal, JB, eds, 1983).

Впрочем, довольно скоро выяснилось, что анализ биологических последовательностей имеет свою специфику - прежде всего с точки зрения постановок задач. Вот, например, задача о распознавании «вторичной» структуры РНК. Она очень важна для молекулярной биологии и впервые была рассмотрена еще в конце 70-х годов. Молекула рибонуклеиновой кислоты (РНК) - однонитевой полимер, состоящий из четырех видов мономеров-нуклеотидов (аденин, гуанин, урацил, цитозин). А-У и, соответственно, Г-Ц могут образовывать водородные связи, стабилизирующие молекулу. Однако образование одних связей из-за стереохимических соображений делает невозможным образование других, то есть не все комбинации межнуклеотидных связей в молекуле РНК допустимы (правила конфликтов между связями известны). Требуется для данной нуклеотидной последовательности найти наиболее стабильную вторичную структуру, т. е. допустимый набор межнуклеотидных связей, содержащий наибольшее возможное количество элементов (рис. 1). Эта задача может быть переформулирована как задача построения графа (точнее - гиперграфа , см. ниже) специального вида с максимально возможной суммой весов ребер (вершины соответствуют нуклеотидам, ребра - установленным связям) и решена с помощью метода динамического программирования (Ruth Nussinov и соавт., 1978; также см. гл. 7 в книге М. Уотермена). Однако появляющиеся ограничения на вид графа весьма экзотичны с точки зрения небиологических приложений. Другой пример задачи, не имеющей смысла вне биологического контекста, -распознавание кодирующих фрагментов ДНК, рассмотренное в статье Михаила Гельфанда.

Возвращаясь к задаче распознавания наиболее стабильной «вторичной» структуры РНК, отметим следующие обстоятельства, характерные для многих важных задач биоалгоритмики:

Модель, положенная в основу описанной выше задачи, - упрощенная и во многих случаях не согласуется с экспериментом. Полезно учитывать и вклад нуклеотидов, не участвующих в образовании водородных связей. Ограничения на множество допустимых наборов связей, принятые в задаче (а), слишком строгие. Различные формальные постановки задач, лучше отражающие биологическую реальность, приводят к существенному усложнению алгоритма;

В реальности молекула РНК может принимать не ту структуру, которой мы приписали оптимальную энергию, а несколько иную, например, из-за того, что мы не знаем точных значений энергетических параметров. Поэтому полезно не искать одну «оптимальную» структуру, а проанализировать все возможные структуры и оценить вероятность образования каждой отдельной связи («статистический вес» связи). Это также можно решить методом динамического программирования.

Многие авторы пытаются выяснить вторичную структуру РНК, не сводя ее к какой-либо алгоритмической оптимизационной задаче, а путем моделирования реального процесса «сворачивания» молекулы РНК (т. е. установления и исчезновения водородных связей).

Специфика биоалгоритмики, однако, проявляется не только в задачах, которые «по определению» не могли встретиться вне анализа биологических последовательностей. Показательна самая старая и, наверное, самая популярная задача анализа биологических последовательностей - их выравнивание. Выравнять две последовательности - это изобразить их друг над другом, вставляя в обе пробелы так, чтобы сделать их длины равными. Вот, например, как можно выровнять слова ПОДБЕРЕЗОВИК и ПОДОСИНОВИК (cм. врезку).

Такой способ изображения последовательностей широко распространен в молекулярной биологии. Предполагается, что выравнивание отражает эволюционную историю, то есть стоящие друг под другом символы соответствуют одному и тому же символу последовательности-предка. К сожалению, мы не знаем, как именно шла эволюция последовательностей. Поэтому в качестве «правильного» обычно выбирается выравнивание, оптимальное относительно некоторой функции качества. Но как мы можем контролировать правильность выбора этой функции? Есть ли у нас (пусть приблизительные) «эталоны»? К счастью, да. В качестве эталонных можно взять выравнивания, соответствующие наилучшему возможному совмещению их пространственных структур (такие структуры известны для нескольких сотен белков). Это связано с тем, что функционирование белка в клетке определяется прежде всего его пространственной структурой и можно ожидать, что аминокислоты, лежащие в сходных местах трехмерной структуры, соответствуют одним и тем же аминокислотам предкового белка.

В «добиологическом» анализе последовательностей (например, при сравнении файлов) использовалось понятие редактирующего расстояния . При этом фиксируется набор редактирующих операций (например, замена символа, вставка символа и удаление символа) и для каждой операции фиксируется цена. Тогда каждое выравнивание получает свою цену, определяемую как сумма цен отдельных операций.

Лучшим считается то, которое имеет наименьшую цену. Например, при цене замены 1 и цене вставки/удаления 3, лучшими в примере во врезке 2 будут третье и четвертое выравнивания, а при цене замены 10 и той же цене вставки/удаления, лучшим будет пятое.

Довольно скоро выяснилось, что для выравнивания биологических последовательностей в эту естественную схему необходимо внести ряд важных изменений. Дело в том, что разные аминокислоты различны по-разному. Например, аланин и валин очень похожи по своим свойствам (и цена замены аланина на валин должна быть небольшой), и они оба совершенно не похожи на триптофан. Более того, даже одинаковые аминокислоты «одинаковы по-разному». Так, триптофан - редок, и сопоставление двух триптофанов более ценно, чем сопоставление весьма распространенных аланинов.

Поэтому вместо «цены замены символа» в схеме редактирующего расстояния при сравнении белков используется весовая матрица замен , где каждой паре символов соответствует вес (положительный - для похожих, отрицательный для непохожих), а выравниванию в целом - вес W=R-G , где R - суммарный вес сопоставлений символов (в соответствии с выбранной весовой матрицей замен), G - суммарный штраф за удаления и вставки символов. Таким образом, оптимальное выравнивание - это выравнивание, имеющее наибольший вес (в то время как цена требовалась наименьшая ). Например, пусть вес совпадения для гласных букв +2, вес совпадения для согласных букв +1, вес сопоставления двух различных гласных или двух различных согласных -1, вес сопоставления гласной и согласной -2. Далее, пусть штраф за удаление или вставку символа -5. Тогда, например, третье выравнивание имеет вес -3, а четвертое - +1. Таким образом, оптимальное выравнивание слов ПОДБЕРЕЗОВИК и ПОДОСИНОВИК (при выбранных матрице замен и штрафе за удаление/вставку) - четвертое. Переход от минимизации цены к максимизации качества, - это не только технический трюк. На языке максимизации качества естественно ставится задача о поиске оптимального локального сходства. Эта задача соответствует сравнению двух белков, которые в ходе эволюции стали совсем непохожи - везде, кроме относительно короткого участка.

Алгоритм построения оптимального выравнивания основан на методе динамического программирования, введенном в широкую практику Ричардом Беллманом в 1957. Идея метода состоит в следующем: чтобы решить основную задачу, нужно придумать множество промежуточных и последовательно их решить (в каком порядке - отдельный вопрос). При этом очередная промежуточная задача должна «легко» решаться, исходя из уже известных решений ранее рассмотренных задач. Множество промежуточных задач удобно представлять в виде ориентированного ациклического графа. Его вершины соответствуют промежуточным задачам, а ребра указывают на то, результаты решений каких промежуточных задач используются для основной. Таким образом, исходная задача сводится к поиску оптимального пути в графе 2 (подробнее о методе динамического программирования см. книгу Ахо, Хопкрофта и Ульмана, а также статью Finkelstein A.V., Roytberg M.A. Computation of biopolymers: a general approach to different problems. Biosystems.1993; 30 (1-3): 1-19.). Аналогично можно переформулировать различные варианты задач выравнивания, предсказания вторичной структуры РНК и белков, поиска белок-кодирующих областей ДНК и других важных проблем биоинформатики.

При построении оптимального выравнивания (мы рассматриваем простейший случай, когда удаление и вставка отдельных символов штрафуются независимо) промежуточные задачи - это построение оптимальных выравниваний начальных фрагментов исходных последовательностей. При этом задачи нужно решать в порядке возрастания длин фрагментов. Граф зависимости между промежуточными решениями для сравнения слов «ПАПКА» и «ПАПАХА», а также последовательность промежуточных шагов, приводящих к оптимальному выравниванию, показаны на рис. 2.

Рис. 2.

	(a) Граф зависимостей между промежуточными задачами для выравнивания слов ПАПКА и ПАПАХА. Каждая вершина соответствует паре начальных фрагментов указанных слов. Диагональное ребро, входящее в вершину, соответствует сопоставлению последних букв сравниваемых начальных фрагментов (случай 1), горизонтальное ребро - удалению буквы в слове ПАПАХА, вертикальное ребро - удалению буквы в слове ПАПКА (случаи 2 и 3). Правая верхняя вершина - начальная и соответствует выравниванию пустых слов, левая нижняя вершина - конечная, соответствует выравниванию полных слов ПАПКА и ПАПАХА.
	(b) Оптимальное выравнивание слов ПАПКА и ПАПАХА при следующих параметрах: вес совпадения букв: 1, штраф за замену гласной на гласную или согласной на согласную: 1, штраф за замену гласной на согласную или согласной на гласную: 2, штраф за удаление символа: 3.
	(c) Траектория, соответствующая оптимальному выравниванию. В клетках указаны веса промежуточных оптимальных выравниваний. Например, вес оптимального выравнивания для «ПАП» и «ПАПА» равен 0, а для «ПАПК» и «ПАПАХ» равен -1.

Н а двух примерах - распознавания вторичной структуры РНК (бегло) и выравнивания белковых последовательностей (более подробно) мы проследили за эволюцией постановок задач в биоалгоритмике. Упомянем кратко еще несколько аспектов. Пожалуй, с практической точки зрения самым важным является поиск в базах данных последовательностей, сходных с изучаемой. Определяющую роль начинают играть проблемы вычислительной эффективности, решаемые, в частности, с применением алгоритмов хеширования. Для предсказания пространственной структуры белков важны алгоритмы выравнивания последовательности со структурой (при этом используется тот факт, что из-за разницы физико-химических свойств аминокислоты встречаются с разной частотой на поверхности белка и в структурном ядре). Наконец, мы полностью оставили в стороне задачи построения эволюционных деревьев по белковым последовательностям. Подчеркнем, что во всех случаях происходит интенсивная «притирка» постановок задач - как с биологической (большая адекватность), так и с алгоритмической (возможность построения более эффективных алгоритмов) точки зрения.

Живые организмы устроены крайне сложно и содержат большое количество взаимодействующих систем. Основную роль в управлении жизнедеятельностью играют гены - участки молекулы ДНК, в которых хранится информация об устройстве молекул, вовлеченных в различные процессы в живой клетке. Считается, что ген работает, когда с него считывается информация.

Б иологам и медикам необходимо знать реакцию больших каскадов взаимозависимых и взаимообуславливающих генов на то или иное изменение внешних условий, например в ответ на введенное лекарство.

Полное число генов измеряется величинами порядка 103 (6200 у дрожжей) - 104 (38 000 по последним данным у человека), при этом базовые жизненные процессы регулируются сотнями генов. До последнего времени в значительной степени отсутствовали возможности для получения, хранения и обработки столь значительных массивов данных. Благодаря прогрессу компьютерной индустрии были созданы как технологии для одновременного экспериментального получения информации о работе большого числа генов в клетке, так и методы обработки этой информации, позволяющие сделать на ее основе простые и однозначные выводы (например, поставить точный диагноз какого-либо заболевания).

Возникла индустриальная молекулярная биология, в которой применение компьютерных технологий является необходимым условием и предусматривается уже на стадии планирования эксперимента. Формирование этой области совершенно изменило взгляд на роль вычислительных устройств в биологической науке - то, что раньше было дополнительным, необязательным и вспомогательным фактором, неожиданно стало играть определяющую роль. Таким образом, оказалось, что прогресс биотехнологии нереален без разработки специализированных аппаратных, алгоритмических и программных средств, а соответствующая отрасль кибернетики вошла в состав биоинформатики.

Современная экспериментальная техника позволяет создать анализирующую матрицу (называемую также биочипом ) размером несколько сантиметров, при помощи которой можно получить данные о состоянии всех генов организма. Для создания эффективной методики необходимы совместные усилия специалистов в области молекулярной биологии, физики, химии, микроэлектроники, программирования и математики.

История развития технологии биочипов относится к началу девяностых годов, при этом российская наука сыграла не последнюю роль. Здесь уместно пояснить, что биочипы по природе нанесенного на подложку материала делятся на «олигонуклеотидные» (см. «КТ» № 370, Рубен Ениколопов, «Биочипы»), когда наносятся короткие фрагменты ДНК, обычно принадлежащие к одному и тому же гену, и биочипы на основе кДНК, когда робот наносит длинные фрагменты генов (длиной до 1000 нуклеотидов).

Наиболее популярны в настоящее время биочипы на основе кДНК, ставшие по-настоящему революционной технологией в биомедицине. Остановимся подробнее на их приготовлении, а также на получении и обработке данных с их помощью. Определяющей технологической идеей стало применение стеклянной подложки для нанесения генетического материала, что сделало возможным помещать на нее ничтожно малые его количества и очень точно определять местоположение конкретного вида тестируемой ДНК. Для приготовления биочипов стали использоваться роботы, применяемые прежде в микроэлектронике для создания микросхем (рис. 1). Молекулы ДНК каждого типа создаются в достаточном количестве копий с помощью процесса, называемого амплификацией; этот процесс также может быть автоматизирован, для чего используется специальный робот - умножитель. После этого полученный генетический материал наносится в заданную точку на стекле (на жаргоне такой процесс называется «печать») и химически к стеклу пришивается (иммобилизация). Для иммобилизации генетического материала необходима первичная обработка стекла, а также обработка напечатанного биочипа ультрафиолетом, стимулирующим образование химических связей между стеклом и молекулами ДНК (рис. 2).

Грубо говоря, из клетки выделяется смесь продуктов работы генов, т. е. РНК различных типов, производимых в определенных условиях. Результатом эксперимента и является знание того, продукты каких именно генов появляются в клетке в условиях, интересующих исследователя. Молекулы каждого типа РНК связываются (в лучшем случае) с единственным типом молекул из иммобилизованных на биочипе. Те молекулы, которые не связались, можно смыть, а для определения того, к каким из иммобилизованных на чипе молекул нашлись «партнеры» в исследуемой клетке, экспериментальная и контрольная РНК метится флуоресцирующими красителями.

Таким образом, следующим этапом в получении результата на приготовленном биочипе является биохимическая реакция, в процессе которой один или несколько образцов ДНК или РНК, полученные из клеток, ткани или органа, метятся одним или несколькими флуоресцентными красителями и гибридизуются (связываются) с материалом, напечатанным на биочипе.

После того как флуоресцирующие образцы прореагировали с биочипом, чип сканируют лазером, освещая поочередно точки нанесения ДНК каждого конкретного типа и следя за интенсивностью сигнала флуоресценции (рис. 3).

Изготовление одного биочипа занимает от трех до шести недель, при условии, что в распоряжении исследователя есть генетический материал для нанесения на чип. Сам эксперимент - гибридизация и снятие данных - занимает один-два дня, а при традиционной технологии такая же группа исследователей потратила бы годы на последовательное проведение всех экспериментов, включенных в один биочип.

Сигналы лазерного сканирования должны быть обработаны и проанализированы. Гены на стекле дают сигналы различной интенсивности, кроме того, всегда есть некоторое фоновое излучение от метки, не смывшейся со стекла, которое также неоднородно. Необходимо автоматически выделить из шума сигналы разной интенсивности, несущие различную информацию.

На следующем этапе гены, которые дают в одинаковых условиях одинаковый сигнал, объединяются в группы. Это также делается автоматически, с помощью алгоритмов кластерного анализа. Кластеры генов, ведущих себя схожим образом в разных условиях или в разные моменты времени, служат исходной точкой для заключений биологического характера.

В Советском Союзе была создана замечательная школа по разработке алгоритмов распознавания изображений, в первую очередь для анализа изображений, поступающих с искусственных спутников Земли. Наше математическое образование на протяжении многих десятилетий было одним из лучших в мире, поэтому наши прикладники, инженеры и алгоритмисты всегда легко разрабатывали оригинальные специализированные методы анализа данных. Неудивительно, что выходцы из нашего Отечества трудятся во многих фирмах, работающих на переднем крае возникающей на наших глазах индустрии. Наши бывшие соотечественники являются организаторами одной из наиболее известных фирм, предоставляющих методы обработки, - Informax , акции которой являются ценообразующими во всех биотехнологических биржевых индексах.

Однако создание биохимической технологии, в подавляющей степени, - заслуга американских фирм и научных центров. Mногие фирмы делают на заказ сами биочипы. Самые известные из них - это Affymetrix и Clontech . Incyte - самая мощная на сегодняшний день компания - кроме изготовления биочипа на заказ и продажи генетического материала для печати на чип, сама выполняет и гибридизацию, а заказчику предоставляет только готовые данные. Развитие индустрии зашло настолько далеко, что возник прибыльный рынок приготовления специально обработанных стекол для приготовления биочипов в условиях отдельной молекулярно-биологической лаборатории. К таким фирмам относится, например, Corning .

Какие же задачи под силу подобной непростой технологии, имеющей дело с сотнями тысяч генов одновременно? Сразу хотелось бы сделать оговорку, что на сегодняшний момент имеется тенденция перехода от чипов с тысячами генов к чипам с сотнями генов, отобранных специально для решения конкретной задачи. Поясним на примере. Исследователями Массачусетсского технологического института была сделана работа по использованию чипов для диагностики различных подклассов острого лейкоза человека. Точная диагностика двух подтипов острого лейкоза (острый миелоидный и острый лимфобластный) имеет определяющее значение при выборе курса терапии. Первоначально был использован олигонуклеотидный чип из 6000 генов. Используя в качестве пробы РНК из клеток костного мозга, исследователям удалось выделить и подготовить к реальному использованию в качестве подчипа набор из 50 генов, сильное различие по экспрессии которых позволяет однозначно определить тип опухоли 1 (рис. 4). Мы полагаем, что нет нужды доказывать необходимость диагностических чипов, поэтому учитывая небольшое количество аналитических ячеек на чипе, а значит меньшую себестоимость, существует реальная возможность их разработки и производства у нас в стране.

Что же до классической науки, то тут возможности применения чипов безграничны. Группа исследователей из Иллинойского университета под руководством Андрея Гудкова, используя кДНК-чипы, нашла и сравнила спектры генов, отвечающих за реакцию клетки на радиационные воздействия различной природы. Под воздействием радиации, которое клетка воспринимает как стресс, активируются гены, известные как каскад зависимых от р53 генов (р53 - белок, одна из главных функций которого - защищать клетку от любых неблагоприятных воздействий). Многие из этих белков могут рассматриваться как кандидаты на использование в химиотерапии раковых опухолей и для защиты нормальных клеток организма от противоопухолевых агентов, таких как радиационное облучение и химиотерапевтические препараты.

Интересную по практическому приложению работу сделали ученые из лаборатории радиобиологии в Хельсинки. Используя чипы, они попытались выяснить, какие гены меняют свою активность под влиянием радиосигнала с частотой 900 МГц, который дают всеми нами любимые сотовые телефоны. Человеческие клетки из первичного подкожного слоя были выдержаны в культуре под этим сигналом в течение одного часа, после чего РНК из этих клеток и из клеток контрольной серии была пущена в качестве пробы на чип. Гены, активность которых существенным образом изменилась в течение этого эксперимента, относятся к генам стресс-ответа, таким как р53, hsp27, изменение активности которых во многих случаях говорит о том, что клетка или целый организм подвергаются неблагоприятным воздействиям. По-видимому, можно говорить (хотя и очень осторожно) о том, что получены прямые доказательства стрессогенного воздействия электромагнитного поля, а также данные о биохимических основах его биологического действия. Так что не исключено, что люди, меньше говорящие в течение дня по сотовому телефону или использующие специальные наушники, меньше устают в конце рабочего дня.

Судя по всему, мы присутствуем при возникновении нового метода получения и использования информации о живой природе. Данные будут собираться автоматически и на промышленной основе. Планирование и подготовка таких экспериментов, вероятно, со временем также будет осуществляться автоматически. В пользу этого свидетельствует опыт развития компьютерных технологий, где создание микропроцессора автоматизировано в значительной степени уже на ранних стадиях проектирования, все же дальнейшие стадии разработки и внедрения в производство во всё большей степени происходят практически без участия, да и без контроля человека. На «входе» будет ставиться задача крайне общего вида, например: найти три характерных гена, отвечающие за реакцию клетки на такие-то нестандартные внешние условия, и не работающие ни в каких нормальных условиях. Автоматическая система будет сама осуществлять подбор биологического материала, подготовку, постановку и интерпретацию биологического эксперимента, а также формулировку наиболее вероятного решения поставленной задачи. На долю исследователя останется только тестирование полученных результатов и выработка инструкций для применения полученного нового знания в медицине или биотехнологии.

Более того, изменится, вероятно, сама идея биологического эксперимента. Поскольку заключение о работе той или иной живой системы будет выноситься с помощью компьютерного анализа данных, биологический эксперимент будет часто ставиться не с целью непосредственной проверки той или иной идеи, как сейчас, но с целью расшивки «узких мест» в работе автоматизированной системы хранения и обработки информации. Что-то подобное мы уже наблюдаем в физике высоких энергий, где эксперименты на ускорителях ставятся с учетом существующих приближенных методов вычислений в физических теориях, с целью более точного определения оценочных параметров, в наибольшей степени влияющих на точность вычисляемых физических величин.

Хотелось бы надеяться, что в российских условиях можно будет включиться в серьезную работу по созданию программного обеспечения индустриальной биомедицины. Работа в этой области не требует больших затрат, характерных для биологических исследований (на оборудование, реактивы и т. д.) Дорогие суперкомпьютеры тоже в общем-то не необходимы - в большинстве научно-исследовательских центров в США используются кластеры ПК. Необходимы изобретательность, упорство и фантазия, а также хорошее владение современными математическими методами статистического анализа, что всегда составляло наши сильные стороны.

По-видимому, единственной организацией в России, серьезно занимающейся технологией биочипов, является Институт молекулярной биологии РАН им. В. А. Энгельгардта. В этом институте создаются также микрочипы с ячейками, содержащими различные зонды для проведения химических и ферментативных реакций с анализируемыми образцами (см. «Инфобизнес», №151 - Л. Л.-М. ).

Разработка технологии биологических микрочипов начата в ИМБ РАН в 1989 году и с тех пор продолжается усиленными темпами, в последние годы в сотрудничестве с США. ИМБ РАН принадлежит 15 международных и множество российских патентов. Более подробно с исследованиями, проводимыми в ИМБ РАН, можно ознакомиться на сайте http://www.biochip.ru/ .